text:
# Тіболон
Тіболон (англ. Tibolone), що продається під торговою маркою «Лівіал» — препарат, який використовується в менопаузальній гормональній терапії та лікуванні постменопаузального остеопорозу та ендометріозу. Препарат застосовується самостійно, та не розробляється та не використовується в комбінації з іншими ліками. Препарат застосовується перорально.
Найчастішими побічними ефектами тіболону є гірсутизм та акне. Тіболон є синтетичним стероїдом зі слабкою естрогенною, прогестогенною та андрогенною активністю, і тому є агоністом рецепторів естрогенів, прогестерону та андрогенів. Він є проліками кількох метаболітів. Естрогенні ефекти тіболону можуть демонструвати тканинну селективність у їх розподілі.
Тіболон був розроблений у 1960-х роках, і запроваджений для медичного застосування у 1988 році. Він широко продається по всьому світу, проте препарат недоступний у США.

## Медичне використання
Тіболон використовується для лікування симптомів менопаузи, таких як припливи крові та вагінальна атрофія, постменопаузального остеопорозу та ендометріозу. Він має подібну або більшу ефективність порівняно зі старими препаратами для менопаузальної гормональної терапії, але має схожий профіль побічних ефектів. Препарат також досліджували як можливий засіб для лікування жіночої сексуальної дисфункції.
Тіболон зменшує припливи, запобігає втраті кісткової маси, покращує стан при вагінальній атрофії та урогенітальних симптомах (зокрема, вагінальній сухості, диспареунії), а також позитивно впливає на настрій та сексуальну функцію. Препарат може мати більший вплив на лібідо, ніж стандартна менопаузальна гормональна терапія, що може бути пов'язано з його андрогенними ефектами. При застосуванні препарату спостерігається низька частота вагінальних кровотеч та болю в грудях.
Мережевий метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень 2015 року показав, що тіболон був пов'язаний зі значним зниженням ризику раку молочної залози (відносний ризики= 0,317). Зниження ризику було більшим, ніж спостерігалося з більшістю інгібіторів ароматази та селективних модуляторів естрогенових рецепторів, які були включені до аналізу. Однак, як не парадоксально, інші дослідження виявили докази, що підтверджують підвищений ризик раку молочної залози при застосуванні тіболону.

### Доступні форми
Тіболон доступний у формі таблеток для перорального застосування по 2,5 мг. Зазвичай його застосовують один раз на день у дозі 1,25 або 2,5 мг.

## Побічні ефекти
У звіті Агентства з досліджень та якості охорони здоров'я міністерства охорони здоров'я та соціальних служб США за вересень 2009 року зазначено, що тамоксифен, ралоксифен та тіболон, що використовуються для зниження ризику раку молочної залози, значно зменшують виникнення інвазивного раку молочної залози у жінок середнього та старшого віку, але також збільшують ризик побічних ефектів.
Тіболон нечасто може спричинювати андрогенні побічні ефекти, такі як акне та гірсутизм. Такі побічні ефекти спостерігаються у 3–6 % жінок, які отримували лікування препаратом.
У 2016 році було опубліковано Кокранівський огляд короткострокових та довгострокових ефектів тіболону, включаючи його побічні ефекти. Можливі побічні ефекти тиболону включають незаплановані вагінальні кровотечі (коефіцієнт шансів= 2,79; захворюваність на 13–26 % вища, ніж у групі плацебо), підвищений ризик раку молочної залози у жінок з раком молочної залози в анамнезі (коефіцієнт шансів= 1,5), та без раку молочної залози в анамнезі (коефіцієнт шансів= 0,52), підвищений ризик цереброваскулярних подій (інсультів) (коефіцієнт шансів= 1,74) та серцево-судинних подій (коефіцієнт шансів= 1,38), та підвищений ризик раку ендометрію (коефіцієнт шансів= 2,04). Однак більшість цих цифр базуються на доказах дуже низької якості. У більшості досліджень тіболон пов'язують з підвищеним ризиком раку ендометрію.

## Фармакологія

### Фармакодинаміка
Тіболон має складну фармакологію та слабку естрогенну, прогестогенну та андрогенну активність. Тіболон, 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон діють як агоністи естрогенових рецепторів. Тіболон та його метаболіт δ4-тіболон діють як агоністи рецепторів прогестерону та андрогенів, тоді як 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон, навпаки, діють як антагоністи цих рецепторів. Порівняно з іншими прогестинами, тіболон, включаючи його метаболіти, був описаний як препарат, що має помірну функціональну антиестрогенну активність (тобто прогестогенну активність), помірну естрогенну активність, високу андрогенну активність та відсутність клінічно значущої глюкокортикоїдної, антиглюкокортикоїдної, мінералокортикоїдної або антимінералокортикоїдної активності. Дозування тиболону, що пригнічує овуляцію, становить 2,5 мг/добу.

### Естрогенна активність
Тіболон та його два основні активні метаболіти, 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон, діють як потужні, повністю активуючі агоністи естрогенових рецепторів, з більшою тропністю до α-рецепторів. Ці естрогенні метаболіти тіболону мають значно слабшу активність як естрогени, ніж естрадіол (зокрема, мають 3–29 % спорідненості естрадіолу до естрогенових рецепторів), але зустрічаються у відносно високих концентраціях, достатніх для виникнення повноцінних та виражених естрогенних реакцій.
Естрогенні ефекти тіболону демонструють тканинну селективність у їх розподілі, з бажаними ефектами в кістках, мозку та піхві, та відсутністю небажаної дії в матці, молочних залозах та печінці. Виявлення тканинної селективності тіболону теоретично є результатом метаболізму, модуляції ферментів (наприклад, естрогенсульфатази та естрогенсульфотрансферази) та модуляції рецепторів, які варіюють у різних тканинах-мішенях. Ця селективність механістично відрізняється від селективності селективних модуляторів естрогенових рецепторів, таких як тамоксифен, які забезпечують свою тканинну селективність шляхом модуляції естрогенових рецепторів. Таким чином, щоб відрізнити його від селективних модуляторів естрогенових рецепторів, тіболон по-різному описують як «селективний регулятор тканинної естрогенної активності», «селективний модулятор естрогенних ферментів», або «тканиноспецифічний рецептор та внутрішньокринний медіатор». У більш широкому сенсі, тіболон також описують як «селективний регулятор прогестогену, естрогену та андрогену», що має відображати той факт, що він є тканинно-селективним і регулює ефекти не лише естрогенів, а й усіх трьох основних класів статевих гормонів. Хоча спостерігалися ознаки тканинної селективності тіболону, парадоксально, проте цей препарат у клінічних дослідженнях був пов'язаний з підвищеним ризиком раку ендометрію та раку молочної залози.
У 2002 році повідомлялося, що тіболон або його метаболіт δ4-тіболон трансформується в жінок ароматазою в потужний естроген 7α-метилетинілестрадіол, аналогічно трансформації норетистерону в етинілестрадіол. Однак, коли інші дослідники оскаржили ці висновки, виникли суперечки та розбіжності. До 2008 року ці дослідники стверджували, що тіболон не ароматизується у жінок, і що попередні результати виявлення 7α-метилетинілестрадіолу були лише методологічним артефактом. Відповідно, дослідження 2009 року показало, що інгібітор ароматази не впливає на естрогенну активність тіболону або його метаболітів in vitro, на відміну від тестостерону. Крім того, інше дослідження 2009 року показало, що естрогенний вплив тіболону на ожиріння у щурів не вимагає ароматизації (як показано використанням мишей з нокаутом ароматази), що додатково підтверджує те, що 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон дійсно відповідають за такі ефекти.Ці висновки також узгоджуються з тим фактом, що тіболон на 50 % знижує рівень глобуліну, що зв'язує статеві гормони, у жінок, і не збільшує ризик венозної тромбоемболії (відносний ризик= 0,92), чого не можна було б очікувати, якби препарат утворював потужний, стійкий до метаболізму в печінці естроген, подібний до етинілестрадіолу, у значних кількостях. Для порівняння, було виявлено, що комбіновані оральні контрацептиви, що містять етинілестрадіол, переважно або повністю завдяки естрогенному компоненту, підвищують рівень глобуліну, який зв'язує статеві гормони, на 200—400 %, та збільшують ризик венозної тромбоемболії приблизно в 4 рази (відносний ризие= 4,03).
Незважаючи на вищесказане, інші дослідники, ще у 2011 році, вважали, що тіболон у невеликих кількостях перетворюється на 7α-метилетинілестрадіол. Вони стверджували, що похідні 19-нортестостерону, такі як тіболон, через відсутність метильної групи C19, дійсно не є субстратами класичного ферменту ароматази, а натомість все ще трансформуються у відповідні естрогени іншими монооксигеназами цитохрому P-450. Відповідно, було виявлено, що близько структурно споріднений трестолон (7α-метил-19-нортестостерон або 17α-дезетиніл-δ4-тіболон) мікросомами плаценти людини in vitro трансформується в 7α-метилестрадіол. Також відповідно, значно непропорційніше утворення етинілестрадіолу відбувається при пероральному прийомі норетистерону (і, отже, піддається метаболізму першого проходження в печінці) порівняно з парентеральним, незважаючи на відсутність ароматази в печінці дорослої людини.

### Прогестагенна активність
Тіболон та δ4-тіболон діють як агоністи рецептора прогестерону. Тіболон має низьку спорідненість, що становить 6 % від спорідненості промегестону до рецептора прогестерону, тоді як δ4-тіболон має високу спорідненість, що становить 90 % від спорідненості промегестону до рецептора прогестерону. Незважаючи на високу спорідненість до рецептора прогестерону, δ4-тіболон має лише слабку прогестогенну активність, що становить близько 13 % від активності норетистерону. Слабка прогестогенна активність тіболону може бути недостатньою для повної протидії естрогенній активності тіболону в матці, та може бути причиною підвищеного ризику раку ендометрію, який спостерігався при застосуванні тіболону у жінок у великих когортних дослідженнях.

### Андрогенна активність
Тіболон, головним чином через δ4-тіболон, має андрогенну активність. Хоча сам тіболон має лише близько 6 % спорідненості метриболону до андрогенного рецептора, δ4-тіболон має відносно високу спорідненість, що становить близько 35 % спорідненості метриболону до цього рецептора. При типових клінічних дозах у жінок андрогенні ефекти тіболону слабкі. Однак, порівняно з іншими 19-нортестостероновими прогестинами, андрогенна активність тіболону висока, з ефективністю, порівнянною з тестостероном. Дійсно, андрогенні ефекти тіболону були оцінені як сильніші, ніж у всіх інших широко використовуваних 19-нортестостеронових прогестинів (наприклад, норетистерону, левоноргестрелу та інших).
Вважається, що андрогенні ефекти тіболону пов'язані зі зниженням проліферації клітин молочної залози, зниженням ризику раку молочної залози, покращенням сексуальної функції, менш несприятливими змінами гемостатичних параметрів порівняно з комбінаціями естроген-прогестоген, а також змінами синтезу білка печінки (наприклад, зниження рівня холестерину ЛПВП на 30 %, зниження рівня тригліцеридів на 20 %, та зниження рівня глобуліну, що зв'язує статеві гормони, на 50 %), що спостерігаються при застосуванні тіболону. Вони також відповідають за андрогенні побічні ефекти тіболону, такі як акне та гірсутизм у деяких жінок.

### Інша активність
Тіболон, 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон діють як антагоністи глюкокортикоїдних та мінералокортикоїдних рецепторів, з перевагою до мінералокортикоїдних рецепторів. Однак їх спорідненість до цих рецепторів низька, і тіболон, як було описано, не має клінічно значущої глюкокортикоїдної, антиглюкокортикоїдної, мінералокортикоїдної або антимінералокортикоїдної активності.

### Фармакокінетика
Середня пероральна біодоступність тіболону становить 92 %. Його зв'язування з білками плазми становить 96,3 %. Препарат зв'язується з альбуміном, і як тіболон, так і його метаболіти мають низьку спорідненість до глобуліну, що зв'язує статеві гормони. Тіболон метаболізується в печінці та кишечнику. Тіболон є проліками, і швидко трансформується в кілька метаболітів, включно δ4-тіболон, 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон, а також сульфатні кон'югати цих метаболітів. 3α-гідрокситіболон утворюється 3α-гідроксистероїддегідрогеназою, 3β-гідрокситиболон утворюється 3β-гідроксистероїддегідрогеназою, δ4-тіболон утворюється Δ5-4-ізомеразою, а сульфатні кон'югати тіболону та його метаболітів утворюються сульфотрансферазами, головним чином SULT2A1. Сульфатні кон'югати можуть бути перетворені назад на вільні стероїди стероїдною сульфатазою. Після одноразового перорального прийому 2,5 мг тіболону пікові рівні тіболону в сироватці крові через 1–2 години становили 1,6 нг/мл, δ4-тіболону — 0,8 нг/мл, 3α-гідрокситіболону — 16,7 нг/мл, а 3β-гідрокситіболону — 3,7 нг/мл. Період напіввиведення тіболону становить 45 годин. Виводиться препарат із організму з сечею на 40 % та з калом на 60 %.

## Хімія
Тіболон, також відомий як 7α-метилноретинодрель, а також 7α-метил-17α-етиніл-19-нор-δ5(10)-тестостерон або 7α-метил-17α-етинілестр-5(10)-ен-17β-ол-3-он, є синтетичним естрановим стероїдом та похідним тестостерону та 19-нортестостерону. Він є більш конкретно похідним норетистерону (17α-етиніл-19-нортестостерон), та є членом естранової підгрупи родини прогестинів 19-нортестостерону. Тіболон є 7α-метильною похідною прогестину норетинодрелю (17α-етиніл-δ5(10)-19-нортестостерону). Іншими стероїдами, спорідненими з тіболоном, є прогестин норгестерон (17α-вініл-δ5(10)-19-нортестостерон) та анаболічні стероїди трестолон (7α-метил-19-нортестостерон) і міболерон (7α,17α-диметил-19-нортестостерон).

## Історія
Тіболон був розроблений у 1960-х роках. Вперше він був представлений у Нідерландах у 1988 році, а згодом у Великій Британії у 1991 році.

## Суспільство та культура

### Назва
Тіболон — генерична назва препарату та його міжнародна непатентована назва, назва у США, Великій Британії, Франції та Японії. Він також відомий під своєю розробницькою кодовою назвою ORG-OD-14.

### Торгові марки
Тіболон продається під торговими марками «Лівіал», «Тібофем» та «Ледібон», та низкою інших.

### Доступність
Тіболон широко використовується в Європейському Союзі, Азії, Австралазії та інших країнах світу, але недоступний у США.

### Правовий статус
Тіболон є речовиною, що контролюється в Канаді згідно із Законом про контрольовані ліки та речовини 1996 року. Згідно з цим законом тіболон класифікується як анаболічний стероїд через його відносно високу активність як агоніста андрогенних рецепторів, і є єдиним похідним норетистерону (17α-етиніл-19-нортестостерону), який так класифікується. Тіболон заборонений Всесвітнім антидопінговим агентством як анаболічний стероїд категорії S1, значною мірою завдяки його перетворенню на метаболіт дельта-4-тіболон, який є потужним андрогеном.

title: Тіболон

wikitext:
{{медпопередження}}
{{drugbox |
| IUPAC_name = (7''R'',8''R'',9''S'',13''S'',14''S'',17''R'')-17-ethynyl-17-hydroxy-7,13-dimethyl-1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[''a'']phenanthren-3-one
| image = Tibolone.svg
| image2=
| width = 160
| CAS_number = 5630-53-5
| ATC_prefix = G03
| ATC_suffix = CX01
| PubChem = 444008
| DrugBank = DB09070
| C=21 | H=28 | O=2
| molecular_weight = 312,453 г/моль
| smiles = O=C4CCC\1=C(\C[C@H]([C@@H]2[C@@H]/1CC[C@]3([C@H]2CC[C@]3(C#C)O)C)C)C4
| bioavailability = 92%<ref name="MHRA-PAR"/>
| metabolism = [[печінка|гепатичний]], [[кишечник|ентеральний]]<ref name="pmid16112947"/><ref name="pmid9881330"/>
| elimination_half-life = 45 год.<ref name="pmid9881330">{{cite journal |author = Albertazzi P, Di Micco R, Zanardi E |title = Tibolone: a review |journal = Maturitas |volume = 30 |issue = 3 |pages = 295–305 |date = листопад 1998 |pmid = 9881330 |doi = 10.1016/S0378-5122(98)00059-0}} {{ref-en}}</ref>
| excretion = нирки (40%), фекалії (60%)<ref name="MHRA-PAR"/>
| pregnancy_AU = D
| pregnancy_US =
| legal_AU = S4
| legal_UK = POM
| legal_US =
| routes_of_administration = перорально<ref name="pmid16112947"/>
}}
'''Тіболон''' ({{Lang-en|Tibolone}}), що продається під торговою маркою «Лівіал» — препарат, який використовується в [[менопауза]]льній гормональній терапії та лікуванні постменопаузального [[остеопороз]]у та [[ендометріоз]]у.<ref name="pmid16112947">{{cite journal |author = Kuhl H |title = Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration |journal = Climacteric |volume = 8 |issue = Suppl 1 |pages = 3–63 |date = серпень 2005 |pmid = 16112947 |doi = 10.1080/13697130500148875}} {{ref-en}}</ref><ref name="GanellinTriggle1996">{{cite book |author = Ganellin CR, Triggle DJ |title = Dictionary of Pharmacological Agents|url=https://books.google.com/books?id=A0THacd46ZsC&pg=PA1974|date=21 листопада 1996|publisher=CRC Press|isbn=978-0-412-46630-4|pages=1974–}} {{ref-en}}</ref><ref name="MortonHall2012">{{cite book |author = Morton IK, Hall JM |title = Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms|url=https://books.google.com/books?id=tsjrCAAAQBAJ&pg=PA275|date=6 грудня 2012|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-94-011-4439-1|pages=275–}} {{ref-en}}</ref><ref name="AdisInsight">{{cite web |url = https://adisinsight.springer.com/drugs/800008188 |title = Tibolone |work = AdisInsight}} {{ref-en}}</ref> Препарат застосовується самостійно, та не розробляється та не використовується в комбінації з іншими ліками.<ref name="Drugs.com"/> Препарат застосовується [[пероральний прийом лікарських засобів|перорально]].<ref name="pmid16112947"/>

Найчастішими [[побічна дія (медицина)|побічними ефектами]] тіболону є [[гірсутизм]] та [[акне]].<ref name="pmid9881330"/> Тіболон є синтетичним [[стероїди|стероїдом]] зі слабкою [[естрогени|естрогенною]], [[Прогестини|прогестогенною]] та [[андрогени|андрогенною]] активністю, і тому є агоністом рецепторів [[Естрогенові рецептори|естрогенів]], [[PGR|прогестерону]] та [[Андрогенний рецептор|андрогенів]].<ref name="Cano2017">{{cite book |author = Cano A |title = Menopause: A Comprehensive Approach|url=https://books.google.com/books?id=leM8DwAAQBAJ&pg=PA103|date=2 листопада 2017|publisher=Springer|isbn=978-3-319-59318-0|pages=103–}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid16112947"/><ref name="pmid9881330"/><ref name="pmid19464167"/> Він є [[пролік]]ами кількох метаболітів.<ref name="pmid16112947"/><ref name="Cano2017"/><ref name="FalconeHurd2017">{{cite book |author = Falcone T, Hurd WW |title = Clinical Reproductive Medicine and Surgery: A Practical Guide|url=https://books.google.com/books?id=pzgoDwAAQBAJ&pg=PA182|date=14 червня 2017|publisher=Springer|isbn=978-3-319-52210-4|pages=182–}} {{ref-en}}</ref> Естрогенні ефекти тіболону можуть демонструвати тканинну селективність у їх розподілі.<ref name="Cano2017"/><ref name="SchneiderNaftolin2004"/><ref name="FalconeHurd2017"/><ref name="KingBrucker2010"/>

Тіболон був розроблений у 1960-х роках, і запроваджений для медичного застосування у 1988 році.<ref name="FritzSperoff2012"/><ref name="de VriesBromley2005"/> Він широко продається по всьому світу<ref name="Drugs.com"/><ref name="CouncilMedicine2003"/>, проте препарат недоступний у [[США]].<ref name="Drugs.com"/><ref name="CouncilMedicine2003"/>

== Медичне використання ==
Тіболон використовується для лікування симптомів [[менопауза|менопаузи]], таких як припливи крові та [[вагіна]]льна атрофія, постменопаузального [[остеопороз]]у та [[ендометріоз]]у.<ref name="pmid16112947"/><ref name="pmid19160262">{{cite journal |author = Al Kadri H, Hassan S, Al-Fozan HM, Hajeer A |title = Hormone therapy for endometriosis and surgical menopause |journal = The Cochrane Database of Systematic Reviews |issue = 1 |pages = CD005997 |date = січень 2009 |pmid = 19160262 |doi = 10.1002/14651858.CD005997.pub2 |editor = Al Kadri H}} {{ref-en}}</ref><ref name="AdisInsight"/> Він має подібну або більшу ефективність порівняно зі старими препаратами для менопаузальної гормональної терапії, але має схожий профіль [[побічна дія (медицина)|побічних ефектів]].<ref name="pmid18377345">{{cite journal |author = Lazovic G, Radivojevic U, Marinkovic J |title = Tibolone: the way to beat many a postmenopausal ailments |journal = Expert Opinion on Pharmacotherapy |volume = 9 |issue = 6 |pages = 1039–1047 |date = квітень 2008 |pmid = 18377345 |doi = 10.1517/14656566.9.6.1039}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid18488873"/><ref name="pmid19317264">{{cite journal |author = Vavilis D, Zafrakas M, Goulis DG, Pantazis K, Agorastos T, Bontis JN |title = Hormone therapy for postmenopausal breast cancer survivors: a survey among obstetrician-gynaecologists |journal = European Journal of Gynaecological Oncology |volume = 30 |issue = 1 |pages = 82–84 |year = 2009 |pmid = 19317264}} {{ref-en}}</ref> Препарат також досліджували як можливий засіб для лікування [[Розлад статевого збудження у жінок|жіночої сексуальної дисфункції]].<ref name="pmid19731119">{{cite journal |author = Ziaei S, Moghasemi M, Faghihzadeh S |title = Comparative effects of conventional hormone replacement therapy and tibolone on climacteric symptoms and sexual dysfunction in postmenopausal women |journal = Climacteric |volume = 13 |issue = 2 |pages = 147–156 |date = квітень 2010 |pmid = 19731119 |doi = 10.1080/13697130903009195}} {{ref-en}}</ref>

Тіболон зменшує припливи, запобігає втраті кісткової маси, покращує стан при вагінальній атрофії та урогенітальних симптомах (зокрема, вагінальній сухості, [[диспареунія|диспареунії]]), а також позитивно впливає на настрій та сексуальну функцію.<ref name="pmid15883105">{{cite journal |author = Kenemans P, Speroff L |title = Tibolone: clinical recommendations and practical guidelines. A report of the International Tibolone Consensus Group |journal = Maturitas |volume = 51 |issue = 1 |pages = 21–28 |date = травень 2005 |pmid = 15883105 |doi = 10.1016/j.maturitas.2005.02.011}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid18488873">{{cite journal |author = Garefalakis M, Hickey M | title = Role of androgens, progestins and tibolone in the treatment of menopausal symptoms: a review of the clinical evidence |journal = Clinical Interventions in Aging |volume = 3 |issue = 1 |pages = 1–8 |date = 2008 |pmid = 18488873 |pmc = 2544356 |doi = 10.2147/CIA.S1043}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid11973439">{{cite journal |author = Davis SR |title = The effects of tibolone on mood and libido |journal = Menopause |volume = 9 |issue = 3 |pages = 162–170 |date = 2002 |pmid = 11973439 |doi = 10.1097/00042192-200205000-00004}} {{ref-en}}</ref> Препарат може мати більший вплив на [[лібідо]], ніж стандартна менопаузальна гормональна терапія, що може бути пов'язано з його андрогенними ефектами.<ref name="pmid18488873"/><ref name="pmid11973439"/> При застосуванні препарату спостерігається низька частота [[маткова кровотеча|вагінальних кровотеч]] та болю в грудях.<ref name="pmid15883105"/>

Мережевий метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень 2015 року показав, що тіболон був пов'язаний зі значним зниженням ризику [[рак молочної залози|раку молочної залози]] (відносний ризики= 0,317). Зниження ризику було більшим, ніж спостерігалося з більшістю [[Інгібітор ароматази|інгібіторів ароматази]] та [[Селективний модулятор естрогенових рецепторів|селективних модуляторів естрогенових рецепторів]], які були включені до аналізу.<ref name="pmid26582062">{{cite journal |author = Mocellin S, Pilati P, Briarava M, Nitti D |title = Breast Cancer Chemoprevention: A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials |journal = Journal of the National Cancer Institute |volume = 108 |issue = 2 |date = лютий 2016 |pmid = 26582062 |doi = 10.1093/jnci/djv318}} {{ref-en}}</ref> Однак, як не парадоксально, інші дослідження виявили докази, що підтверджують підвищений ризик раку молочної залози при застосуванні тіболону.<ref name="pmid17068276">{{cite journal |author = Erel CT, Senturk LM, Kaleli S |title = Tibolone and breast cancer |journal = Postgraduate Medical Journal |volume = 82 |issue = 972 |pages = 658–662 |date =жовтень 2006 |pmid = 17068276 |pmc = 2653908 |doi = 10.1136/pgmj.2005.037184}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid17638619">{{cite journal |author = Wang PH, Cheng MH, Chao HT, Chao KC |title = Effects of tibolone on the breast of postmenopausal women |journal = Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology |volume = 46 |issue = 2 |pages = 121–126 |date = червень 2007 |pmid = 17638619 |doi = 10.1016/S1028-4559(07)60005-9}} {{ref-en}}</ref>

=== Доступні форми ===
Тіболон доступний у формі таблеток для перорального застосування по 2,5 мг. Зазвичай його застосовують один раз на день у дозі 1,25 або 2,5 мг.<ref name="Meeta2013">{{cite book|author=Meeta|title=Postmenopausal Osteoporosis: Basic and Clinical Concepts|url=https://books.google.com/books?id=72cbBQAAQBAJ&pg=PA117|date=15 грудня 2013|publisher=Jaypee Brothers Publishers|isbn=978-93-5090-833-4|pages=117–}} {{ref-en}}</ref>

== Побічні ефекти ==
У звіті Агентства з досліджень та якості охорони здоров'я [[Міністерство охорони здоров'я і соціальних служб США|міністерства охорони здоров'я та соціальних служб США]] за вересень 2009 року зазначено, що [[тамоксифен]], [[ралоксифен]] та тіболон, що використовуються для зниження ризику [[рак молочної залози|раку молочної залози]], значно зменшують виникнення інвазивного раку молочної залози у жінок середнього та старшого віку, але також збільшують ризик [[побічна дія (медицина)|побічних ефектів]].<ref name="AHRQ2009">{{cite web|url=http://archive.ahrq.gov/news/newsroom/press-releases/2009/brcanmed.html|title=Medications Effective in Reducing Risk of Breast Cancer But Increase Risk of Adverse Effects, New Report Says|publisher=U.S. Department of Health & Human Services - Agency for Healthcare Research and Quality|date=вересень 2009|accessdate=2 червень 2014}} {{ref-en}}</ref>

Тіболон нечасто може спричинювати андрогенні побічні ефекти, такі як [[акне]] та [[гірсутизм]]. Такі побічні ефекти спостерігаються у 3–6 % жінок, які отримували лікування препаратом.<ref name="pmid9881330"/>

У 2016 році було опубліковано [[Кокранівська співпраця|Кокранівський огляд]] короткострокових та довгострокових ефектів тіболону, включаючи його побічні ефекти. Можливі побічні ефекти тиболону включають незаплановані [[маткова кровотеча|вагінальні кровотечі]] (коефіцієнт шансів= 2,79; захворюваність на 13–26 % вища, ніж у групі [[плацебо]]), підвищений ризик раку молочної залози у жінок з раком молочної залози в анамнезі (коефіцієнт шансів= 1,5), та без раку молочної залози в анамнезі (коефіцієнт шансів= 0,52), підвищений ризик цереброваскулярних подій ([[інсульт]]ів) (коефіцієнт шансів= 1,74) та серцево-судинних подій (коефіцієнт шансів= 1,38), та підвищений ризик [[Рак матки|раку ендометрію]] (коефіцієнт шансів= 2,04). Однак більшість цих цифр базуються на доказах дуже низької якості.<ref name=":0">{{cite journal |author = Formoso G, Perrone E, Maltoni S, Balduzzi S, Wilkinson J, Basevi V, Marata AM, Magrini N, D'Amico R, Bassi C, Maestri E |title = Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women |journal = The Cochrane Database of Systematic Reviews |volume = 10 |issue = 10 |pages = CD008536 |date = жовтень 2016 |pmid = 27733017 |pmc = 6458045 |doi = 10.1002/14651858.CD008536.pub3}} {{ref-en}}</ref> У більшості досліджень тіболон пов'язують з підвищеним ризиком раку ендометрію.<ref name="pmid27451318">{{cite journal |author = Sjögren LL, Mørch LS, Løkkegaard E |title = Hormone replacement therapy and the risk of endometrial cancer: A systematic review |journal = Maturitas |volume = 91 |pages = 25–35 |date = вересень 2016 |pmid = 27451318 |doi = 10.1016/j.maturitas.2016.05.013}} {{ref-en}}</ref>

== Фармакологія ==

=== Фармакодинаміка ===
[[Файл:Δ4-Tibolone.svg|class=skin-invert-image|thumb|right|225px|Δ4-тіболон, один з активних метаболітів тіболону]]
Тіболон має складну фармакологію та слабку [[естрогени|естрогенну]], [[Прогестини|прогестогенну]] та [[андрогени|андрогенну]] активність.<ref name="pmid9881330"/><ref name="pmid16112947"/><ref name="pmid19464167">{{cite journal |author = Escande A, Servant N, Rabenoelina F, Auzou G, Kloosterboer H, Cavaillès V, Balaguer P, Maudelonde T |title = Regulation of activities of steroid hormone receptors by tibolone and its primary metabolites |journal = The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology |volume = 116 |issue = 1–2 |pages = 8–14 |date = серпень 2009 |pmid = 19464167 |doi = 10.1016/j.jsbmb.2009.03.008|url = https://www.hal.inserm.fr/inserm-00396319/file/Maudelonde_Table_1.pdf}} {{ref-en}}</ref> Тіболон, 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон діють як агоністи [[естрогенові рецептори|естрогенових рецепторів]].<ref name="pmid16112947"/><ref name="pmid19464167"/> Тіболон та його метаболіт δ4-тіболон діють як агоністи рецепторів [[PGR|прогестерону]] та [[Андрогенний рецептор|андрогенів]]<ref name="FalconeHurd2013"/>, тоді як 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон, навпаки, діють як антагоністи цих рецепторів.<ref name="pmid19464167"/> Порівняно з іншими прогестинами, тіболон, включаючи його метаболіти, був описаний як препарат, що має помірну функціональну антиестрогенну активність (тобто прогестогенну активність), помірну естрогенну активність, високу андрогенну активність та відсутність клінічно значущої [[глюкокортикоїди|глюкокортикоїдної]], антиглюкокортикоїдної, [[мінералокортикоїди|мінералокортикоїдної]] або антимінералокортикоїдної активності.<ref name="pmid16112947"/><ref name="pmid12419081"/> Дозування тиболону, що пригнічує [[овуляція|овуляцію]], становить 2,5 мг/добу.<ref name="pmid16112947"/>

=== Естрогенна активність ===
Тіболон та його два основні активні метаболіти, 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон, діють як потужні, повністю активуючі агоністи [[естрогенові рецептори|естрогенових рецепторів]], з більшою тропністю до [[ESR1|α-рецепторів]].<ref name="pmid19464167"/><ref name="FalconeHurd2013">{{cite book|author = Falcone T, Hurd WW |title=Clinical Reproductive Medicine and Surgery: A Practical Guide|url=https://books.google.com/books?id=TAYnR1b8jRkC&pg=PA152|date=22 травня 2013|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-1-4614-6837-0|pages=152–}} {{ref-en}}</ref><ref name="SchneiderNaftolin2004">{{cite book |author = Schneider HP, Naftolin F |title = Climacteric Medicine - Where Do We Go?: Proceedings of the 4th Workshop of the International Menopause Society|url=https://books.google.com/books?id=jaOebeNbAkUC&pg=PA126|date=22 вересня 2004|publisher=CRC Press|isbn=978-0-203-02496-6|pages=126–}} {{ref-en}}</ref> Ці естрогенні метаболіти тіболону мають значно слабшу активність як [[естрогени]], ніж [[естрадіол]] (зокрема, мають 3–29 % спорідненості естрадіолу до естрогенових рецепторів), але зустрічаються у відносно високих концентраціях, достатніх для виникнення повноцінних та виражених естрогенних реакцій.<ref name="pmid16112947"/><ref name="SchneiderNaftolin2004"/><ref name="pmid11162927">{{cite journal |author = Schoonen WG, Deckers GH, de Gooijer ME, de Ries R, Kloosterboer HJ |title = Hormonal properties of norethisterone, 7alpha-methyl-norethisterone and their derivatives |journal = The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology |volume = 74 |issue = 4 |pages = 213–222 |date = листопад 2000 |pmid = 11162927 |doi = 10.1016/s0960-0760(00)00125-4}} {{ref-en}}</ref>

Естрогенні ефекти тіболону демонструють тканинну селективність у їх розподілі, з бажаними ефектами в [[кістка]]х, [[головний мозок|мозку]] та [[піхва жінки|піхві]], та відсутністю небажаної дії в [[матка|матці]], [[молочні залози|молочних залозах]] та [[печінка|печінці]].<ref name="SchneiderNaftolin2004"/><ref name="Cano2017"/><ref name="FalconeHurd2017"/> Виявлення тканинної селективності тіболону теоретично є результатом метаболізму, модуляції ферментів (наприклад, [[STS|естрогенсульфатази]] та [[естрогенсульфотрансфераза|естрогенсульфотрансферази]]) та модуляції рецепторів, які варіюють у різних тканинах-мішенях.<ref name="SchneiderNaftolin2004"/><ref name="FalconeHurd2013"/> Ця селективність механістично відрізняється від селективності селективних модуляторів естрогенових рецепторів, таких як [[тамоксифен]], які забезпечують свою тканинну селективність шляхом модуляції естрогенових рецепторів.<ref name="SchneiderNaftolin2004"/><ref name="FalconeHurd2013"/> Таким чином, щоб відрізнити його від селективних модуляторів естрогенових рецепторів, тіболон по-різному описують як «селективний регулятор тканинної естрогенної активності»<ref name="SchneiderNaftolin2004"/>, «селективний модулятор естрогенних ферментів»<ref name="KingBrucker2010">{{cite book |author = King T, Brucker MC |title = Pharmacology for Women's Health|url=https://books.google.com/books?id=u1wq63x4VsYC&pg=PA371|date=25 жовтня 2010|publisher=Jones & Bartlett Learning|isbn=978-0-7637-5329-0|pages=371–}} {{ref-en}}</ref>, або «тканиноспецифічний рецептор та внутрішньокринний медіатор». У більш широкому сенсі, тіболон також описують як «селективний регулятор прогестогену, естрогену та андрогену», що має відображати той факт, що він є тканинно-селективним і регулює ефекти не лише естрогенів, а й усіх трьох основних класів статевих гормонів.<ref name="pmid12419081"/> Хоча спостерігалися ознаки тканинної селективності тіболону, парадоксально, проте цей препарат у клінічних дослідженнях був пов'язаний з підвищеним ризиком [[рак матки|раку ендометрію]] та [[рак молочної залози|раку молочної залози]].<ref name=":0"/>

У 2002 році повідомлялося, що тіболон або його метаболіт δ4-тіболон трансформується в жінок [[ароматаза|ароматазою]] в потужний естроген 7α-метилетинілестрадіол, аналогічно трансформації норетистерону в [[етинілестрадіол]].<ref name="pmid12082366">{{cite journal |author = Wiegratz I, Sänger N, Kuhl H |title = Formation of 7 alpha-methyl-ethinyl estradiol during treatment with tibolone |journal = Menopause |volume = 9 |issue = 4 |pages = 293–295 |year = 2002 |pmid = 12082366 |doi = 10.1097/00042192-200207000-00011}} {{ref-en}}</ref> Однак, коли інші дослідники оскаржили ці висновки, виникли суперечки та розбіжності.<ref name="pmid12628686">{{cite journal |author = de Gooyer ME, Oppers-Tiemissen HM, Leysen D, Verheul HA, Kloosterboer HJ |title = Tibolone is not converted by human aromatase to 7alpha-methyl-17alpha-ethynylestradiol (7alpha-MEE): analyses with sensitive bioassays for estrogens and androgens and with LC-MSMS |journal = Steroids |volume = 68 |issue = 3 |pages = 235–243 |date = березень 2003 |pmid = 12628686 |doi = 10.1016/S0039-128X(02)00184-8}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid16712888">{{cite journal |author = Raobaikady B, Parsons MF, Reed MJ, Purohit A |title = Lack of aromatisation of the 3-keto-4-ene metabolite of tibolone to an estrogenic derivative |journal = Steroids |volume = 71 |issue = 7 |pages = 639–646 |date = липень 2006 |pmid = 16712888 |doi = 10.1016/j.steroids.2006.03.006}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid17006378">{{cite journal |author = Zacharia LC, Jackson EK, Kloosterboer HJ, Imthurn B, Dubey RK |title = Conversion of tibolone to 7alpha-methyl-ethinyl estradiol using gas chromatography-mass spectrometry and liquid chromatography-mass spectrometry: interpretation and clinical implications |journal = Menopause |volume = 13 |issue = 6 |pages = 926–934 |year = 2006 |pmid = 17006378 |doi = 10.1097/01.gme.0000227331.49081.d7}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid17653961">{{cite journal |author = Kuhl H, Wiegratz I |title = Can 19-nortestosterone derivatives be aromatized in the liver of adult humans? Are there clinical implications? |journal = Climacteric |volume = 10 |issue = 4 |pages = 344–353 |date = серпень 2007 |pmid = 17653961 |doi = 10.1080/13697130701380434}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid17237734">{{cite journal |author = Dröge MJ, Oostebring F, Oosting E, Verheul HA, Kloosterboer HJ |title = 7alpha-Methyl-ethinyl estradiol is not a metabolite of tibolone but a chemical stress artifact |journal = Menopause |volume = 14 |issue = 3 Pt 1 |pages = 474–480 |year = 2007 |pmid = 17237734 |doi = 10.1097/01.gme.0000247015.63877.d4}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid18365860">{{cite journal |author = Kloosterboer HJ |title = Tibolone is not aromatized in postmenopausal women |journal = Climacteric |volume = 11 |issue = 2 |pages = 175-176 |date = квітень 2008 |pmid = 18365860 |doi = 10.1080/13697130701752087}} {{ref-en}}</ref> До 2008 року ці дослідники стверджували, що тіболон не ароматизується у жінок, і що попередні результати виявлення 7α-метилетинілестрадіолу були лише методологічним артефактом.<ref name="pmid17006378"/><ref name="pmid17237734"/><ref name="pmid18365860"/> Відповідно, дослідження 2009 року показало, що [[інгібітор ароматази]] не впливає на естрогенну активність тіболону або його метаболітів ''[[in vitro]]'', на відміну від [[тестостерон]]у.<ref name="pmid19464167"/> Крім того, інше дослідження 2009 року показало, що естрогенний вплив тіболону на [[ожиріння]] у щурів не вимагає ароматизації (як показано використанням [[нокаутна миша|мишей з нокаутом]] ароматази), що додатково підтверджує те, що 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон дійсно відповідають за такі ефекти.<ref name="pmid19182696">{{cite journal |author = Van Sinderen ML, Boon WC, Ederveen AG, Kloosterboer HJ, Simpson ER, Jones ME |title = The estrogenic component of tibolone reduces adiposity in female aromatase knockout mice |journal = Menopause |volume = 16 |issue = 3 |pages = 582–588 |year = 2009 |pmid = 19182696 |doi = 10.1097/gme.0b013e31818fb20b}} {{ref-en}}</ref>Ці висновки також узгоджуються з тим фактом, що тіболон на 50 % знижує рівень [[SHBG|глобуліну, що зв'язує статеві гормони]], у жінок, і не збільшує ризик венозної [[тромбоемболія|тромбоемболії]] (відносний ризик= 0,92), чого не можна було б очікувати, якби препарат утворював потужний, стійкий до метаболізму в печінці естроген, подібний до етинілестрадіолу, у значних кількостях.<ref name="pmid16112947"/><ref name="pmid20230416">{{cite journal |author = Renoux C, Dell'Aniello S, Suissa S |title = Hormone replacement therapy and the risk of venous thromboembolism: a population-based study |journal = Journal of Thrombosis and Haemostasis |volume = 8 |issue = 5 |pages = 979–986 |date = травень 2010 |pmid = 20230416 |doi = 10.1111/j.1538-7836.2010.03839.x}} {{ref-en}}</ref> Для порівняння, було виявлено, що [[комбіновані оральні контрацептиви]], що містять етинілестрадіол, переважно або повністю завдяки естрогенному компоненту, підвищують рівень глобуліну, який зв'язує статеві гормони, на 200—400 %, та збільшують ризик венозної тромбоемболії приблизно в 4 рази (відносний ризие= 4,03).<ref name="HumansOrganization2007">{{cite book|author1=IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans|author2=World Health Organization|author3=International Agency for Research on Cancer|title=Combined Estrogen-progestogen Contraceptives and Combined Estrogen-progestogen Menopausal Therapy|url=https://books.google.com/books?id=aGDU5xibtNgC&pg=PA157|year=2007|publisher=World Health Organization|isbn=978-92-832-1291-1|pages=157–}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid26780736">{{cite journal |author = Heit JA, Spencer FA, White RH |title = The epidemiology of venous thromboembolism |journal = Journal of Thrombosis and Thrombolysis |volume = 41 |issue = 1 |pages = 3–14 |date = січень 2016 |pmid = 26780736 |pmc = 4715842 |doi = 10.1007/s11239-015-1311-6}} {{ref-en}}</ref>

Незважаючи на вищесказане, інші дослідники, ще у 2011 році, вважали, що тіболон у невеликих кількостях перетворюється на 7α-метилетинілестрадіол.<ref name="pmid17496790">{{cite journal |author = Kuhl H, Wiegratz I |title = In vivo conversion of TIB to MEE not an artifact generated by heat |journal = Menopause |volume = 14 |issue = 2 |pages = 331–4 |date = 2007 |pmid = 17496790 |doi = 10.1097/01.gme.0000264447.18842.da}} {{ref-en}}</ref><ref name="Kuhl2011">{{cite journal |author = Kuhl H |title = Pharmacology of progestogens |journal = Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie |volume = 8 |issue = Special Issue 1 |pages = 157–176 |year = 2011 |url = http://www.kup.at/kup/pdf/10168.pdf}} {{ref-de}}</ref> Вони стверджували, що похідні 19-нортестостерону, такі як тіболон, через відсутність метильної групи C19, дійсно не є субстратами класичного ферменту ароматази, а натомість все ще трансформуються у відповідні естрогени іншими монооксигеназами [[Цитохром Р-450|цитохрому P-450]].<ref name="pmid17653961"/><ref name="pmid17496790"/><ref name="Kuhl2011"/> Відповідно, було виявлено, що близько структурно споріднений [[трестолон]] (7α-метил-19-нортестостерон або 17α-дезетиніл-δ4-тіболон) [[мікросома]]ми плаценти людини ''in vitro'' трансформується в 7α-метилестрадіол.<ref name="pmid18365860"/><ref name="pmid8142308">{{cite journal |author = LaMorte A, Kumar N, Bardin CW, Sundaram K |title = Aromatization of 7 alpha-methyl-19-nortestosterone by human placental microsomes in vitro |journal = The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology |volume = 48 |issue = 2–3 |pages = 297–304 |date = лютий 1994 |pmid = 8142308 |doi = 10.1016/0960-0760(94)90160-0}} {{ref-en}}</ref> Також відповідно, значно непропорційніше утворення етинілестрадіолу відбувається при пероральному прийомі норетистерону (і, отже, піддається метаболізму першого проходження в печінці) порівняно з парентеральним<ref name="pmid9494772">{{cite journal |author = Kuhnz W, Heuner A, Hümpel M, Seifert W, Michaelis K |title = In vivo conversion of norethisterone and norethisterone acetate to ethinyl etradiol in postmenopausal women |journal = Contraception |volume = 56 |issue = 6 |pages = 379–385 |date = грудень 1997 |pmid = 9494772 |doi = 10.1016/S0010-7824(97)00174-1}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid29522253">{{cite journal |author = Friedrich C, Berse M, Klein S, Rohde B, Höchel J |title = In Vivo Formation of Ethinylestradiol After Intramuscular Administration of Norethisterone Enantate |journal = Journal of Clinical Pharmacology |volume = 58 |issue = 6 |pages = 781–789 |date = червень 2018 |pmid = 29522253 |doi = 10.1002/jcph.1079}} {{ref-en}}</ref>, незважаючи на відсутність ароматази в печінці дорослої людини.<ref name="Kuhl2011"/><ref name="pmid23930207">{{cite journal |author = Hata S, Miki Y, Saito R, Ishida K, Watanabe M, Sasano H |title = Aromatase in human liver and its diseases |journal = Cancer Medicine |volume = 2 |issue = 3 |pages = 305–315 |date = червень 2013 |pmid = 23930207 |pmc = 3699842 |doi = 10.1002/cam4.85}} {{ref-en}}</ref>

=== Прогестагенна активність ===
Тіболон та δ4-тіболон діють як агоністи [[PGR|рецептора прогестерону]].<ref name="pmid16112947"/><ref name="Kuhl2011"/><ref name="pmid11996321">{{cite journal |author = Verhoeven CH, Vos RM, Delbressine LP |title = The in vivo metabolism of tibolone in animal species |journal = European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics |volume = 27 |issue = 1 |pages = 1–10 |year = 2002 |pmid = 11996321 |doi = 10.1007/BF03190399}} {{ref-en}}</ref> Тіболон має низьку спорідненість, що становить 6 % від спорідненості [[промегестон]]у до рецептора прогестерону, тоді як δ4-тіболон має високу спорідненість, що становить 90 % від спорідненості промегестону до рецептора [[прогестерон]]у.<ref name="pmid16112947"/><ref name="Kuhl2011"/> Незважаючи на високу спорідненість до рецептора прогестерону, δ4-тіболон має лише слабку прогестогенну активність, що становить близько 13 % від активності [[норетистерон]]у.<ref name="pmid16112947"/><ref name="Kuhl2011"/> Слабка прогестогенна активність тіболону може бути недостатньою для повної протидії [[естрогени|естрогенній]] активності тіболону в [[матка|матці]], та може бути причиною підвищеного ризику [[рак матки|раку ендометрію]], який спостерігався при застосуванні тіболону у жінок у великих когортних дослідженнях.<ref name="pmid16112947"/><ref name="Kuhl2011"/>

=== Андрогенна активність ===
Тіболон, головним чином через δ4-тіболон, має [[андрогени|андрогенну]] активність.<ref name="pmid16112947"/><ref name="Kuhl2011"/> Хоча сам тіболон має лише близько 6 % спорідненості [[метриболон]]у до [[Андрогенний рецептор|андрогенного рецептора]], δ4-тіболон має відносно високу спорідненість, що становить близько 35 % спорідненості метриболону до цього рецептора.<ref name="pmid16112947"/><ref name="Kuhl2011"/> При типових клінічних дозах у жінок андрогенні ефекти тіболону слабкі.<ref name="pmid16112947"/><ref name="Kuhl2011"/> Однак, порівняно з іншими 19-нортестостероновими прогестинами, андрогенна активність тіболону висока, з ефективністю, порівнянною з [[тестостерон]]ом.<ref name="pmid16112947"/><ref name="Kuhl2011"/> Дійсно, андрогенні ефекти тіболону були оцінені як сильніші, ніж у всіх інших широко використовуваних 19-нортестостеронових прогестинів (наприклад, [[норетистерон]]у, [[левоноргестрел]]у та інших).<ref name="pmid16112947"/><ref name="Kuhl2011"/>

Вважається, що андрогенні ефекти тіболону пов'язані зі зниженням проліферації клітин [[молочна залоза|молочної залози]], зниженням ризику [[рак молочної залози|раку молочної залози]], покращенням сексуальної функції, менш несприятливими змінами гемостатичних параметрів порівняно з комбінаціями естроген-прогестоген, а також змінами синтезу білка печінки (наприклад, зниження рівня [[Ліпопротеїни високої густини|холестерину ЛПВП]] на 30 %, зниження рівня [[тригліцериди|тригліцеридів]] на 20 %, та зниження рівня [[SHBG|глобуліну, що зв'язує статеві гормони]], на 50 %), що спостерігаються при застосуванні тіболону.<ref name="pmid16112947"/><ref name="Kuhl2011"/> Вони також відповідають за андрогенні [[побічна дія (медицина)|побічні ефекти]] тіболону, такі як [[акне]] та [[гірсутизм]] у деяких жінок.<ref name="pmid9881330"/>

=== Інша активність ===
Тіболон, 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон діють як антагоністи [[Глюкокортикоїдний рецептор|глюкокортикоїдних]] та [[Мінералокортикоїдний рецептор|мінералокортикоїдних]] рецепторів, з перевагою до мінералокортикоїдних рецепторів.<ref name="pmid19464167"/> Однак їх спорідненість до цих рецепторів низька, і тіболон, як було описано, не має клінічно значущої [[глюкокортикоїди|глюкокортикоїдної]], антиглюкокортикоїдної, [[мінералокортикоїди|мінералокортикоїдної]] або антимінералокортикоїдної активності.<ref name="pmid16112947"/><ref name="pmid12419081"/>

=== Фармакокінетика ===
[[Файл:Tibolone metabolism.png|class=skin-invert-image|thumb|right|350px|Метаболізм тіболону.<ref name="pmid15145448"/>]]
Середня пероральна біодоступність тіболону становить 92 %. Його зв'язування з білками плазми становить 96,3 %.<ref name="MHRA-PAR">{{cite web |url = http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con2023754.pdf |title = Tibolone 2.5 mg Tablets |work = Public Assessment Report |publisher = United Kingdom Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) |accessdate = 2018-03-17 |archivedate = 2018-04-25 |archiveurl = https://web.archive.org/web/20180425200325/http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con2023754.pdf |url-status = dead}} {{ref-en}}</ref> Препарат зв'язується з [[альбумін]]ом, і як тіболон, так і його метаболіти мають низьку спорідненість до [[SHBG|глобуліну, що зв'язує статеві гормони]].<ref name="pmid16112947"/><ref name="MHRA-PAR"/> Тіболон метаболізується в [[печінка|печінці]] та [[кишечник]]у.<ref name="pmid16112947"/><ref name="pmid9881330"/> Тіболон є [[пролік]]ами, і швидко трансформується в кілька метаболітів, включно δ4-тіболон, 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон, а також сульфатні кон'югати цих метаболітів.<ref name="pmid16112947"/><ref name="pmid11996321"/><ref name="pmid15145448">{{cite journal |author = Falany JL, Macrina N, Falany CN |title = Sulfation of tibolone and tibolone metabolites by expressed human cytosolic sulfotransferases |journal = The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology |volume = 88 |issue = 4–5 |pages = 383–391 |date = квітень 2004 |pmid = 15145448 |doi = 10.1016/j.jsbmb.2004.01.005}} {{ref-en}}</ref> 3α-гідрокситіболон утворюється 3α-гідроксистероїддегідрогеназою, 3β-гідрокситиболон утворюється 3β-гідроксистероїддегідрогеназою, δ4-тіболон утворюється Δ5-4-ізомеразою, а сульфатні кон'югати тіболону та його метаболітів утворюються сульфотрансферазами, головним чином [[SULT2A1]].<ref name="pmid12419081">{{cite journal |author = Purdie DW |title = What is tibolone--and is it a SPEAR? |journal = Climacteric |volume = 5 |issue = 3 |pages = 236–239 |date = вересень 2002 |pmid = 12419081 |doi = 10.1080/cmt.5.3.236.239}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid16360722">{{cite journal |author = Wang M, Ebmeier CC, Olin JR, Anderson RJ |title = Sulfation of tibolone metabolites by human postmenopausal liver and small intestinal sulfotransferases (SULTs) |journal = Steroids |volume = 71 |issue = 5 |pages = 343–351 |date = травень 2006 |pmid = 16360722 |doi = 10.1016/j.steroids.2005.11.003 |url = http://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1083&context=veterans}} {{ref-en}}</ref> Сульфатні кон'югати можуть бути перетворені назад на вільні стероїди [[STS|стероїдною сульфатазою]].<ref name="pmid17662596">{{cite journal |author = Falany JL, Falany CN |title = Interactions of the human cytosolic sulfotransferases and steroid sulfatase in the metabolism of tibolone and raloxifene |journal = The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology |volume = 107 |issue = 3–5 |pages = 202–210 |date = 2007 |pmid = 17662596 |pmc = 2697607 |doi = 10.1016/j.jsbmb.2007.03.046}} {{ref-en}}</ref> Після одноразового перорального прийому 2,5 мг тіболону пікові рівні тіболону в сироватці крові через 1–2 години становили 1,6 нг/мл, δ4-тіболону — 0,8 нг/мл, 3α-гідрокситіболону — 16,7 нг/мл, а 3β-гідрокситіболону — 3,7 нг/мл.<ref name="pmid16112947"/> Період напіввиведення тіболону становить 45 годин. Виводиться препарат із організму з сечею на 40 % та з калом на 60 %.<ref name="MHRA-PAR"/><ref name="pmid9881330"/>

== Хімія ==
Тіболон, також відомий як 7α-метилноретинодрель, а також 7α-метил-17α-етиніл-19-нор-δ5(10)-тестостерон або 7α-метил-17α-етинілестр-5(10)-ен-17β-ол-3-он, є синтетичним естрановим [[стероїди|стероїдом]] та похідним [[тестостерон]]у та 19-нортестостерону.<ref name="pmid16112947"/><ref name="GanellinTriggle1996"/> Він є більш конкретно похідним [[норетистерон]]у (17α-етиніл-19-нортестостерон), та є членом естранової підгрупи родини прогестинів 19-нортестостерону.<ref name="pmid16112947"/><ref name="Pasqualini2002">{{cite book |author = Pasqualini JR |title = Breast Cancer: Prognosis, Treatment, and Prevention |url = https://books.google.com/books?id=l4XLBQAAQBAJ&pg=PA222|date=17 липня 2002|publisher=CRC Press|isbn=978-0-203-90924-9|pages=222–}} {{ref-en}}</ref><ref name="Yao2005">{{cite book |author = Yao AP |title = Trends in Breast Cancer Research |url = https://books.google.com/books?id=vXvljojPp-UC&pg=PA58 |year=2005|publisher=Nova Publishers|isbn=978-1-59454-134-6|pages=58–}} {{ref-en}}</ref><ref name="FritzSperoff2012">{{cite book |author = Fritz MA, Speroff L |title = Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility|url=https://books.google.com/books?id=KZLubBxJEwEC&pg=PA769|date=28 березня 2012|publisher=Lippincott Williams & Wilkins|isbn=978-1-4511-4847-3|pages=769–}} {{ref-en}}</ref> Тіболон є 7α-метильною похідною прогестину [[норетинодрель|норетинодрелю]] (17α-етиніл-δ5(10)-19-нортестостерону).<ref name="pmid16112947"/> Іншими стероїдами, спорідненими з тіболоном, є прогестин [[норгестерон]] (17α-вініл-δ5(10)-19-нортестостерон) та [[анаболічні стероїди]] [[трестолон]] (7α-метил-19-нортестостерон) і [[міболерон]] (7α,17α-диметил-19-нортестостерон).<ref name="GanellinTriggle1996"/>

== Історія ==
Тіболон був розроблений у 1960-х роках.<ref name="FritzSperoff2012"/> Вперше він був представлений у [[Нідерланди|Нідерландах]] у 1988 році, а згодом у [[Велика Британія|Великій Британії]] у 1991 році.<ref name="de VriesBromley2005">{{cite journal |author = de Vries CS, Bromley SE, Thomas H, Farmer RD |title = Tibolone and endometrial cancer: a cohort and nested case-control study in the UK |journal = Drug Safety |volume = 28 |issue = 3 |pages = 241–249 |year = 2005 |pmid = 15733028 |doi = 10.2165/00002018-200528030-00005}} {{ref-en}}</ref><ref name="BerningCoelingh Bennink2009">{{cite journal |author = Berning B, Bennink HJ, Fauser BC |title = Tibolone and its effects on bone: a review |journal = Climacteric |volume = 4 |issue = 2 |pages = 120–136 |date = червень 2001 |pmid = 11428176 |doi = 10.1080/cmt.4.2.120.136}} {{ref-en}}</ref>

== Суспільство та культура ==

=== Назва ===
Тіболон — генерична назва препарату та його [[міжнародна непатентована назва]], назва у [[США]], [[Велика Британія|Великій Британії]], [[Франція|Франції]] та [[Японія|Японії]].<ref name="GanellinTriggle1996"/><ref name="MortonHall2012"/> Він також відомий під своєю розробницькою кодовою назвою '''ORG-OD-14'''.<ref name="pmid9881330"/>

=== Торгові марки ===
Тіболон продається під торговими марками «Лівіал», «Тібофем» та «Ледібон», та низкою інших.<ref name="GanellinTriggle1996"/><ref name="MortonHall2012"/><ref name="Drugs.com">{{cite web |url = https://www.drugs.com/international/tibolone.html |title = Tibolone International |work = Drugs.com}} {{ref-en}}</ref>

=== Доступність ===
Тіболон широко використовується в [[Європейський Союз|Європейському Союзі]], [[Азія|Азії]], [[Австралазія (регіон)|Австралазії]] та інших країнах світу, але недоступний у [[США]].<ref name="Drugs.com"/><ref name="CouncilMedicine2003">{{cite book |author = Segal SJ, Mastroianni L |title=Hormone Use in Menopause and Male Andropause : A Choice for Women and Men: A Choice for Women and Men|url=https://archive.org/details/hormoneuseinmeno0000sega|date=4 жовтня 2003|publisher=Oxford University Press, USA|isbn=978-0-19-803620-3|pages=[https://archive.org/details/hormoneuseinmeno0000sega/page/73 73]–}} {{ref-en}}</ref><ref name="GoldsteinMeston2005">{{cite book|author = Goldstein I, Meston CM, Davis S, Traish A|title=Women's Sexual Function and Dysfunction: Study, Diagnosis and Treatment|url=https://books.google.com/books?id=3J7TnwpbZQwC&pg=PA556|date=17 листопада 2005|publisher=CRC Press|isbn=978-1-84214-263-9|pages=556–}} {{ref-en}}</ref>

=== Правовий статус ===
Тіболон є речовиною, що контролюється в [[Канада|Канаді]] згідно із Законом про контрольовані ліки та речовини 1996 року.<ref name="CDSA1996">{{cite web|url=http://laws-lois.justice.gc.ca/eng/acts/C-38.8/|title=Controlled Drugs and Substances Act (S.C. 1996, c. 19)|date=2016-11-30|website=Justice Laws Website}} {{ref-en}}</ref><ref name="CDSA">{{cite web |title=Controlled Drugs and Substances Act SCHEDULE IV (Sections 2, 4 to 7.1, 10, 29, 55 and 60) |website=Justice Laws Website |date=2020-10-29 |url=https://laws-lois.justice.gc.ca/eng/acts/C-38.8/section-sched95660.html |accessdate=8 листопада 2020}} {{ref-en}}</ref> Згідно з цим законом тіболон класифікується як [[анаболічні стероїди|анаболічний стероїд]] через його відносно високу активність як агоніста [[Андрогенний рецептор|андрогенних рецепторів]], і є єдиним похідним [[норетистерон]]у (17α-етиніл-19-нортестостерону), який так класифікується.<ref name="CDSA1996"/><ref name="CDSA"/> Тіболон заборонений [[Всесвітнє антидопінгове агентство|Всесвітнім антидопінговим агентством]] як анаболічний стероїд категорії S1, значною мірою завдяки його перетворенню на метаболіт дельта-4-тіболон, який є потужним [[андрогени|андрогеном]].<ref>{{cite web |title=2022 Prohibited List: SUBSTANCES AND METHODS PROHIBITED AT ALL TIMES |url=https://www.wada-ama.org/sites/default/files/2022-01/2022list_draft_explanatory_list_en_0.pdf |website=World Anti-Doping Agency |publisher=WADA |accessdate=21 лютого 2022}} {{ref-en}}</ref>

== Примітки ==
{{reflist|3}}

== Посилання ==
{{refbegin|30em}}
* {{cite journal |title = Tibolone (Livial)--a new steroid for the menopause |journal = Drug and Therapeutics Bulletin |volume = 29 |issue = 20 |pages = 77–78 |date = вересень 1991 |pmid = 1935591}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Ross LA, Alder EM |title = Tibolone and climacteric symptoms |journal = Maturitas |volume = 21 |issue = 2 |pages = 127–136 |date = лютий 1995 |pmid = 7752950 |doi = 10.1016/0378-5122(94)00888-E}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Rymer JM |title = The effects of tibolone |journal = Gynecological Endocrinology |volume = 12 |issue = 3 |pages = 213–220 |date = червень 1998 |pmid = 9675570 |doi = 10.3109/09513599809015548}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Ginsburg J, Prelevic GM |title = Tibolone and the serum lipid/lipoprotein profile: does this have a role in cardiovascular protection in postmenopausal women? |journal = Menopause |volume = 6 |issue = 2 |pages = 87–89 |date = 1999 |pmid = 10374212 |doi = 10.1097/00042192-199906020-00002}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Gompel A, Jacob D, de Chambine S, Mimoun M, Decroix Y, Rostene W, Poitout P |title = [Action of SERM and SAS (tibolone) on breast tissue] |lang = fr |journal = Contraception, Fertilité, Sexualité |volume = 27 |issue = 5 |pages = 368–375 |date = травень 1999 |pmid = 10401183}}
* {{cite journal |author = Maudelonde T, Brouillet JP, Pujol P |title = [Anti-estrogens, selective estrogen receptor modulators (SERM), tibolone: modes of action] |lang = fr |journal = Contraception, Fertilité, Sexualité |volume = 27 |issue = 9 |pages = 620–624 |date = вересень 1999 |pmid = 10540506}}
* {{cite journal |author = von Holst T |title = [Alternatives to hormone replacement therapy: raloxifene and tibolone] |lang = de |journal = Zeitschrift für Ärztliche Fortbildung und Qualitätssicherung |volume = 94 |issue = 3 |pages = 205–209 |date = квітень 2000 |pmid = 10802895}}
* {{cite journal |author = Palacios S |title = Tibolone: what does tissue specific activity mean? |journal = Maturitas |volume = 37 |issue = 3 |pages = 159–165| date = січень 2001 |pmid = 11173177 |doi = 10.1016/S0378-5122(00)00184-5}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Kloosterboer HJ |title = Tibolone: a steroid with a tissue-specific mode of action |journal = The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology |volume = 76 |issue = 1–5 |pages = 231–238 |date = 2001 |pmid = 11384882 |doi = 10.1016/S0960-0760(01)00044-9}} {{ref-en}}
* {{cite journal |title = Tibolone: new type of hormone replacement |journal = Harvard Women's Health Watch |volume = 9 |issue = 5 |pages = 5 |date = грудень 2001 |pmid = 11751099}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Modelska K, Cummings S |title = Tibolone for postmenopausal women: systematic review of randomized trials |journal = The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism |volume = 87 |issue = 1 |pages = 16–23 |date = січень 2002 |pmid = 11788614 |doi = 10.1210/jcem.87.1.8141}} {{ref-en}}
* {{cite journal | vauthors = Gorai I | title = [Drugs in development for the treatment of osteoporosis: Tibolone] | language = ja | journal = Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine | volume = 60 | issue = Suppl 3 | pages = 552–571 | date = March 2002 | pmid = 11979954 }}
* {{cite journal |author = Jamin C, Poncelet C, Madelenat P |title = Tibolone |lang = fr |journal = Presse Médicale |volume = 31 |issue = 28 |pages = 1314–1322|date = вересень 2002 |pmid = 12355994}}
* {{cite journal |author = Reginster JY |title = [Postmenopausal hormonal treatment: conventional hormone replacement therapy or tibolone? Effects on bone] |lang = fr |journal = Journal de Gynécologie, Obstétrique et Biologie de la Reproduction |volume = 31 |issue = 6 |pages = 541–549 |date = жовтень 2002 |pmid = 12407324}}
* {{cite journal |author = Kloosterboer HJ, Ederveen AG |title = Pros and cons of existing treatment modalities in osteoporosis: a comparison between tibolone, SERMs and estrogen (+/-progestogen) treatments |journal = The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology |volume = 83 |issue = 1–5 |pages = 157–165 |date = грудень 2002 |pmid = 12650712 |doi = 10.1016/S0960-0760(03)00055-4}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = de Gooyer ME, Deckers GH, Schoonen WG, Verheul HA, Kloosterboer HJ |title = Receptor profiling and endocrine interactions of tibolone |journal = Steroids |volume = 68 |issue = 1 |pages = 21–30 |date = січень 2003 |pmid = 12475720 |doi = 10.1016/S0039-128X(02)00112-5}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Swegle JM, Kelly MW |title = Tibolone: a unique version of hormone replacement therapy |journal = The Annals of Pharmacotherapy |volume = 38 |issue = 5 |pages = 874–881 |date = травень 2004 |pmid = 15026563 |doi = 10.1345/aph.1D462}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Gorai I |title = [Tibolone] |lang = ja |journal = Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine |volume = 62 |issue = Suppl 2 |pages = 555–559 |date = лютий 2004 |pmid = 15035189}}
* {{cite journal |author = Devogelaer JP |title = A review of the effects of tibolone on the skeleton |journal = Expert Opinion on Pharmacotherapy |volume = 5 |issue = 4 |pages = 941–949 |date = квітень 2004 |pmid = 15102576 |doi = 10.1517/14656566.5.4.941}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Reed MJ, Kloosterboer HJ |title = Tibolone: a selective tissue estrogenic activity regulator (STEAR) |journal = Maturitas |volume = 48 |issue = Suppl 1 |pages = S4–S6 |date = серпень 2004 |pmid = 15337241 |doi = 10.1016/j.maturitas.2004.02.013}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Kloosterboer HJ |title = Tissue-selectivity: the mechanism of action of tibolone |journal = Maturitas |volume = 48 |issue = Suppl 1 |pages = S30–S40 |date = серпень 2004 |pmid = 15337246 |doi = 10.1016/j.maturitas.2004.02.012}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Kloosterboer HJ |title = Tissue-selective effects of tibolone on the breast |journal = Maturitas |volume = 49 |issue = 1 |pages = S5–S15 |date = вересень 2004 |pmid = 15351102 |doi = 10.1016/j.maturitas.2004.06.022}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = von Schoultz B |title = The effects of tibolone and oestrogen-based HT on breast cell proliferation and mammographic density |journal = Maturitas |volume = 49 |issue = 1 |pages = S16–S21 |date = вересень 2004 |pmid = 15351103 |doi = 10.1016/j.maturitas.2004.06.011}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Liu JH |title = Therapeutic effects of progestins, androgens, and tibolone for menopausal symptoms |journal = The American Journal of Medicine |volume = 118 |issue = 12 |pages = 88–92 |date = грудень 2005 |pmid = 16414332 |doi = 10.1016/j.amjmed.2005.09.040}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Verheul HA, Kloosterboer HJ |title = Metabolism of exogenous sex steroids and effect on brain functions with a focus on tibolone |journal = The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology |volume = 102 |issue = 1–5 |pages = 195–204 |date = грудень 2006 |pmid = 17113982 |doi = 10.1016/j.jsbmb.2006.09.037}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Ettinger B |title = Tibolone for prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis |journal = Maturitas |volume = 57 |issue = 1 |pages = 35–38 |date = травень 2007 |pmid = 17350774 |doi = 10.1016/j.maturitas.2007.02.008}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Notelovitz M |title = Postmenopausal tibolone therapy: biologic principles and applied clinical practice |journal = MedGenMed |volume = 9 |issue = 1 |pages = 2 |date = січень 2007 |pmid = 17435612 |pmc = 1924982}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Jacobsen DE, Samson MM, Kezic S, Verhaar HJ |title = Postmenopausal HRT and tibolone in relation to muscle strength and body composition |journal = Maturitas |volume = 58 |issue = 1 |pages = 7–18 |date = вересень 2007 |pmid = 17576043 |doi = 10.1016/j.maturitas.2007.04.012}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Campisi R, Marengo FD |title = Cardiovascular effects of tibolone: a selective tissue estrogenic activity regulator |journal = Cardiovascular Drug Reviews |volume = 25 |issue = 2 |pages = 132–145 |date = 2007 |pmid = 17614936 |doi = 10.1111/j.1527-3466.2007.00007.x}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Carranza Lira S |title = [Relation between hormonal therapy and tibolone with SERMs in postmenopausal women's myomes growth] |lang = es |journal = Ginecologia y Obstetricia de Mexico |volume = 76 |issue = 10 |pages = 610–614 |date = жовтень 2008 |pmid = 19062511}}
* {{cite journal |author = Huang KE, Baber R |title = Updated clinical recommendations for the use of tibolone in Asian women |journal = Climacteric |volume = 13 |issue = 4 |pages = 317–327 |date = серпень 2010 |pmid = 20443720 |pmc = 2942871 |doi = 10.3109/13697131003681458}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE |title = Tibolone in postmenopausal women: a review based on recent randomised controlled clinical trials |journal = Gynecological Endocrinology |volume = 26 |issue = 11 |pages = 804–814 |date = листопад 2010 |pmid = 20586550 |doi = 10.3109/09513590.2010.495437}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Kotani K, Sahebkar A, Serban C, Andrica F, Toth PP, Jones SR, Kostner K, Blaha MJ, Martin S, Rysz J, Glasser S, Ray KK, Watts GF, Mikhailidis DP, Banach M |title = Tibolone decreases Lipoprotein(a) levels in postmenopausal women: A systematic review and meta-analysis of 12 studies with 1009 patients |journal = Atherosclerosis |volume = 242 |issue = 1 |pages = 87–96 |date = вересень 2015 |pmid = 26186655 |doi = 10.1016/j.atherosclerosis.2015.06.056 |url = https://research-repository.uwa.edu.au/en/publications/6e9e0c05-f025-44b7-bab1-a9d49916878d}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Pinto-Almazán R, Segura-Uribe JJ, Farfán-García ED, Guerra-Araiza C |title = Effects of Tibolone on the Central Nervous System: Clinical and Experimental Approaches |journal = BioMed Research International |volume = 2017 |pages = 8630764 |date = 2017 |pmid = 28191467 |pmc = 5278195 |doi = 10.1155/2017/8630764}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Anagnostis P, Galanis P, Chatzistergiou V, Stevenson JC, Godsland IF, Lambrinoudaki I, Theodorou M, Goulis DG |title = The effect of hormone replacement therapy and tibolone on lipoprotein (a) concentrations in postmenopausal women: A systematic review and meta-analysis |journal = Maturitas |volume = 99 |pages = 27–36 |date = травень 2017 |pmid = 28364865 |doi = 10.1016/j.maturitas.2017.02.009}} {{ref-en}}
* {{cite journal |author = Løkkegaard EC, Mørch LS |title = Tibolone and risk of gynecological hormone sensitive cancer |journal = International Journal of Cancer |volume = 142 |issue = 12 |pages = 2435–2440 |date = січень 2018 |pmid = 29349823 |doi = 10.1002/ijc.31267}} {{ref-en}}
{{refend}}

[[Категорія:Естрогени]]
[[Категорія:Прогестагени]]
[[Категорія:Лікарські засоби за алфавітом]]
[[Категорія:Schering-Plough]]

title: Тіболон

SMILES: eMolecules & PubChem

Метаболізм: гепатичний, ентеральний

Період напіврозпаду: 45 год.

Виділення: нирки (40%), фекалії (60%)

Кат. вагітності: D(AU)

Лег. статус: Prescription Only (S4) (AU) POM (UK)

Шляхи введення: перорально


text:
# Імперія Септимів
Імперія Септимів (Тамріельська Імперія) — держава всесвіту The Elder Scrolls (Стародавніх сувоїв)

## Опис
Імперія Септимів або Тамріельська Імперія — найбільша і наймогутніша держава за всю історію Тамріелю (і остання керована Дракононародженим). Була заснована у Другій ері Тайбером Септимом і існувала аж до початку Четвертої ери (близько 435 років).

## Історія
Передумови для її утворення починають з'являтися з 2 ери 852 року, коли молодий генерал Х`ялті, службовець імператора Кулекайна, розбиває в битві при Санкр-Торі союзні сили нордів та бретонців, які намагалися захопити Сироділ.
У 2 ері 854 року невідомий асасин вбиває імператора Сироділа Кулекайна, пізніше також відомого як «Імператор Нуль». Той же вбивця намагається перерізати горло генералу Талосу, проте останній виживає, хоч через жахливі рани на шиї позбавляється можливості використовувати Ту'ум (різновид магії, крик мовою драконів). З цього моменту генерал Талос бере собі сиродільське ім'я Тайбер Септим і займає трон. Ця подія знаменує народження Третьої Імперії (Імперії Септимів), хоча і неформальне.
Починаючи з 2 ери 862 року, тепер уже імператор, Тайбер Септим зі своєю армією починає переможні походи проти інших держав Тамріелю, об'єднуючи їх в одну єдину імперію. Особливу роль в цих походах зіграли дракон Нафааліларґус і двемерський автоматон Нумідіум.
У 896 році 2 ери Альдмерський Домініон, який керував островом Саммерсет, капітулює. З цього моменту весь Тамріель об'єднаний під одним прапором — стягом Третьої Імперії (Імперії Септимів), і наступний рік стає початком нової, Третьої ери.
Починаючи з цього моменту і закінчуючи загибеллю Уріеля Септима VII (3 ера 433 рік), найзначнішими подіями на території Імперії можна вважати наступні:
Війна Островів (3 ера 110 р.);
Війна Червоного Алмаза (3 ера 121-137 рр.);
Повстання Каморана Узурпатора (3 ера 247-267 рр.);
Імперський Симулякр (3 ера 389-399 рр.);
Деформація Заходу (3 ера 417 р.).
Криза Облівіону (3 ера 433 р.).
Процес розвалу імперії починається в 433 році 3 ери, коли ассасини дейдерського культу Мерунеса Даґона вбивають імператора Уріеля Септима VII. З цього моменту починається найстрашніший період в історії, який привів до загибелі Третьої Імперії — Криза Облівіона.
Ворота Облівіона відкрилися по всій території Імперії, а полчища дейдра, що вийшли з них, стерли з лиця землі цілі міста. Імперський легіон, який просто не міг впоратися з цим нашестям, втрачав позиції. І хоча в тому ж році Криза Облівіона завершилася, становище імперії погіршилося ще більше, оскільки останній з династії Септимів загинув під час цього хаосу. З цього моменту почалася нова, Четверта ера.
В 1 році 4 ери, Рада старійшин і Мечі, які намагаються підтримати хоч якийсь порядок й уникнути розпаду Імперії, не справляються. Провінції починають отримувати вигоду з такого становища. Так починається другий період міжцарів'я під управлінням канцлера Окато, що завершився в 10 році 4 ери його смертю і початком міжцарів'я Буревійної корони.

## Загальні відомості

### Територіальний склад
Імперія Септимів займала весь материк, а також прилеглі острови й деякі інші території. До складу Тамріельської імперії входили всі держави (пізніше вони стали провінціями), розташовані на цьому континенті: Сироділ, Скайрім, Гай-Рок, Гаммерфелл, Острови Саммерсет, Валенвуд, Ельсвейр, Чорні Твані і Морровінд. Таким чином, держава поділялася на дев'ять провінцій, керованих з центральної (Сироділ). Попри це, деякі території, такі як Морровінд і Саммерсет, володіли практично повною автономією, хоча формально вони підпорядковувалися центру.

### Населення
Громадянами Імперії стали всі народи, які проживали на території підкорених держав. Точних даних про чисельність населення немає. Ймовірно, що населення швидко зростало, попри всі хвилювання, що відбувалися в цей період часу.

### Політика, культура, наука, традиції
Хоча сама держава і була поділена на дев'ять провінцій, до складу самих провінцій входили численні баронства і графства. Ослаблення влади імператора, що почалося з часів правління Пелаґіуса III, дозволило численним баронствам, графствам і королівствам відчути себе більш незалежними. В результаті чого навіть найменший тиск з боку Імперії на внутрішню політику васальних земель викликав різке невдоволення в них.
Однак існування Тамріельскої імперії принесло значні поліпшення, як в життя простого народу, далекого від політики, так і в культуру і науку. За час існування Тамріельскої імперії розвивалися торгівля і ремесло, будувалися дороги, розвивалася наука. Багато тамріельских учених створили й надали на суд широкої публіки свої численні дослідження в таких галузях знань і культури, як алхімія, магічні мистецтва, ремісництво, історія, філософія і література. Відсутність кордонів між провінціями дозволила представникам різних рас і народів розселитися по всьому Тамріелю, обмежуючись лише їх власними можливостями. Задля цього було і створення єдиної імперської валюти — септима.

### Громадські та таємні організації
За час правління імператора Уріеля II з'являються організовані судові органи. Під час правління Септимів активно розвивалися громадські, політичні, таємні організації, лицарські ордени й т. д. Багато з цих товариств існували ще в Першій та Другій епохах, інші були засновані безпосередньо Тайбером Септимом або з'явилися в період Третьої ери. Найуспішнішими стали Гільдія бійців і Гільдія магів. На жаль, свої позиції зміцнювали й злочинні угруповання, такі як Гільдія крадіїв і Темне Братство.
Нижче представлені найбільш відомі організації, що існували в період правління Септимів:

#### Військові й бійцівські організації
Арена
Гільдія бійців
Імперський легіон
Імперський флот
Компанія «Чорний ліс»

#### Магічні організації
Гільдія магів
Колегія Вінтерхолду
Орден Псіджиків
Орден Чорного Хробака
Синдикат Чарівників

#### Лицарські ордени
Вічна Сторожа
Воїни Істинного рогу
Воїни Рогу
Хрестоносці
Орден Білого Жеребця
Орден Ворона
Орден Кінарет
Мечі
Орден Дракона
Орден Лампи
Орден Лілії
Орден Свічки
Орден Години
Орден Яструба
Ординатори
Лицарі-Наставники
Лицарі Дев'яти
Лицарі Дракона
Лицарі Заліза
Лицарі Колеса
Лицарі Колючки
Лицарі Круга
Лицарі Мари
Лицарі Полум'я
Лицарі Троянди
Лицарі Скарабея
Лицарі Сови

#### Нелегальні або неофіційні організації
Гільдія крадіїв
Дві Лампи
Камон Тонг
Червона Шабля
Ліга Невгамовних
Міфічний Світанок
Мораг Тонг
Орден доброчесної крові
Чудесні
Ренріджа Крін
Темне братство
Хормі

#### Релігійні об'єднання
Доброзичливість Мари
Дім Дібелли
Жреці-відступники
Імперський культ
Культ Імператора Нуль
Культ Шовкопряда
Орден Талоса
Орден Аркея
Храм Кінарет
Орден Стендарра
Храм Трибуналу
Каплиця Акатоша
Школа Юліаноса

#### Політичні організації
Ан-Зайліль
Вінценосці
Клан Дірені
Ллотаністи
Попередники
Рада старійшин
Талмор

#### Великі Дома данмерів
Дім Дрес
Дім Хлаалу
Дім Індор
Дім Телванні
Дім Редоран
Дім Даґот

#### Громадські та торгові організації
Воронний кур'єр
Східна імперська компанія
Дюбойс і сини
Канцелярія податків та зборів

## Відомі представники роду Септимів
Тайбер Септмм (Талос) — легендарний герой, завойовник, засновник династії Септимів. Знайшов божественність і довгий час був шанований людьми як дев'ятий з Дев'яти Богів. З'являвся в The Elder Scrolls III: Morrowind в образі старого легіонера Вульфа. Офіційно культ Талоса був заборонений Талмором через 175 років після падіння Третьої Імперії. Попри це, багато людей продовжують таємно йому поклонятися, а імперська влада закриває на це очі, ставлячись до заборони формально.
Потема (Королева-Вовчиця) — королева Солітьюда. Дочка Імператора Пелаґіуса II, мати імператора Уріеля III. Винуватиця і головна учасниця Війни Червоного Алмаза. Могутня некромантка.
Уріель VII — передостанній імператор династії. З'являється в трьох частинах серії (Arena, Daggerfall, Oblivion); не з'являється особисто, але, тим не менш, грає важливу роль в долі Нереваріна, в третій грі серії. Убитий культистами Міфічного Світанку, що послужило початком Кризи Облівіона.
Мартін — останній представник династії, незаконнонароджений син Уріеля VII. Героїчно пожертвував собою під час вторгнення Мерунеса Даґона в Сироділ, що ознаменувало собою закінчення Кризи Облівіона і початок Четвертої ери.

wikiname: ukwiki

title: Імперія Септимів

in_language: uk

wikitext:
{{помилки|дата=серпень 2020}}
'''Імперія Септимів''' ''(Тамріельська Імперія)'' — держава всесвіту ''[[The Elder Scrolls]]'' (Стародавніх сувоїв)

{{Історична держава|назва=Тамріельська Імперія|continent=Тамріель|ліквідовано=896 рік 2 ери - 1 рік 4 ери|столиця=Імперське Місто|форма_правління=Абсолютна монархія|самоназва=Імперія Септимів (Третя імперія)|глава_держави=Імператор|династія=Септими|релігія=Дев`ять богів|прапор=|карта=}}

== Опис ==

Імперія Септимів або Тамріельська Імперія — найбільша і наймогутніша держава за всю історію Тамріелю (і остання керована [[Дракононароджений|Дракононародженим]]). Була заснована у Другій ері [[Тайбер Септим|Тайбером Септимом]] і існувала аж до початку Четвертої ери (близько 435 років).

== Історія ==
Передумови для її утворення починають з'являтися з 2 ери 852 року, коли молодий генерал Х`ялті, службовець імператора Кулекайна, розбиває в битві при Санкр-Торі союзні сили нордів та бретонців, які намагалися захопити Сироділ.

У 2 ері 854 року невідомий асасин вбиває імператора Сироділа Кулекайна, пізніше також відомого як «Імператор Нуль». Той же вбивця намагається перерізати горло генералу Талосу, проте останній виживає, хоч через жахливі рани на шиї позбавляється можливості використовувати [[Ту'ум]] (різновид магії, крик мовою драконів). З цього моменту генерал Талос бере собі сиродільське ім'я Тайбер Септим і займає трон. Ця подія знаменує народження Третьої Імперії (Імперії Септимів), хоча і неформальне.

Починаючи з 2 ери 862 року, тепер уже імператор, Тайбер Септим зі своєю армією починає переможні походи проти інших держав Тамріелю, об'єднуючи їх в одну єдину імперію. Особливу роль в цих походах зіграли дракон Нафааліларґус і двемерський автоматон Нумідіум.

У 896 році 2 ери Альдмерський Домініон, який керував островом Саммерсет, капітулює. З цього моменту весь Тамріель об'єднаний під одним прапором — стягом Третьої Імперії (Імперії Септимів), і наступний рік стає початком нової, Третьої ери.

Починаючи з цього моменту і закінчуючи загибеллю Уріеля Септима VII (3 ера 433 рік), найзначнішими подіями на території Імперії можна вважати наступні:

Війна Островів (3 ера 110 р.);

Війна Червоного Алмаза (3 ера 121-137 рр.);

Повстання Каморана Узурпатора (3 ера 247-267 рр.);

Імперський Симулякр (3 ера 389-399 рр.);

Деформація Заходу (3 ера 417 р.).

Криза Облівіону (3 ера 433 р.).

Процес розвалу імперії починається в 433 році 3 ери, коли ассасини дейдерського культу Мерунеса Даґона вбивають імператора Уріеля Септима VII. З цього моменту починається найстрашніший період в історії, який привів до загибелі Третьої Імперії — Криза Облівіона.

Ворота Облівіона відкрилися по всій території Імперії, а полчища дейдра, що вийшли з них, стерли з лиця землі цілі міста. Імперський легіон, який просто не міг впоратися з цим нашестям, втрачав позиції. І хоча в тому ж році Криза Облівіона завершилася, становище імперії погіршилося ще більше, оскільки останній з династії Септимів загинув під час цього хаосу. З цього моменту почалася нова, Четверта ера.

В 1 році 4 ери, Рада старійшин і [[Мечі (Elder Scrolls)|Мечі]], які намагаються підтримати хоч якийсь порядок й уникнути розпаду Імперії, не справляються. Провінції починають отримувати вигоду з такого становища. Так починається другий період міжцарів'я під управлінням канцлера Окато, що завершився в 10 році 4 ери його смертю і початком міжцарів'я Буревійної корони.

== Загальні відомості ==

=== Територіальний склад ===

Імперія Септимів займала весь материк, а також прилеглі острови й деякі інші території. До складу Тамріельської імперії входили всі держави (пізніше вони стали провінціями), розташовані на цьому континенті: Сироділ, Скайрім, Гай-Рок, Гаммерфелл, Острови Саммерсет, Валенвуд, Ельсвейр, Чорні Твані і Морровінд. Таким чином, держава поділялася на дев'ять провінцій, керованих з центральної (Сироділ). Попри це, деякі території, такі як Морровінд і Саммерсет, володіли практично повною автономією, хоча формально вони підпорядковувалися центру.

=== Населення ===
Громадянами Імперії стали всі народи, які проживали на території підкорених держав. Точних даних про чисельність населення немає. Ймовірно, що населення швидко зростало, попри всі хвилювання, що відбувалися в цей період часу.

=== Політика, культура, наука, традиції ===
Хоча сама держава і була поділена на дев'ять провінцій, до складу самих провінцій входили численні баронства і графства. Ослаблення влади імператора, що почалося з часів правління Пелаґіуса III, дозволило численним баронствам, графствам і королівствам відчути себе більш незалежними. В результаті чого навіть найменший тиск з боку Імперії на внутрішню політику васальних земель викликав різке невдоволення в них.

Однак існування Тамріельскої імперії принесло значні поліпшення, як в життя простого народу, далекого від політики, так і в культуру і науку. За час існування Тамріельскої імперії розвивалися торгівля і ремесло, будувалися дороги, розвивалася наука. Багато тамріельских учених створили й надали на суд широкої публіки свої численні дослідження в таких галузях знань і культури, як алхімія, магічні мистецтва, ремісництво, історія, філософія і література. Відсутність кордонів між провінціями дозволила представникам різних рас і народів розселитися по всьому Тамріелю, обмежуючись лише їх власними можливостями. Задля цього було і створення єдиної імперської валюти — септима.

=== Громадські та таємні організації ===

За час правління імператора Уріеля II з'являються організовані судові органи. Під час правління Септимів активно розвивалися громадські, політичні, таємні організації, лицарські ордени й т. д. Багато з цих товариств існували ще в Першій та Другій епохах, інші були засновані безпосередньо Тайбером Септимом або з'явилися в період Третьої ери. Найуспішнішими стали Гільдія бійців і Гільдія магів. На жаль, свої позиції зміцнювали й злочинні угруповання, такі як Гільдія крадіїв і Темне Братство.

Нижче представлені найбільш відомі організації, що існували в період правління Септимів:

==== Військові й бійцівські організації ====
Арена

Гільдія бійців

Імперський легіон

Імперський флот

Компанія «Чорний ліс»

==== Магічні організації ====
Гільдія магів

Колегія Вінтерхолду

Орден Псіджиків

Орден Чорного Хробака

Синдикат Чарівників

==== Лицарські ордени ====
Вічна Сторожа

Воїни Істинного рогу

Воїни Рогу

Хрестоносці

Орден Білого Жеребця

Орден Ворона

Орден Кінарет

Мечі

Орден Дракона

Орден Лампи

Орден Лілії

Орден Свічки

Орден Години

Орден Яструба

Ординатори

Лицарі-Наставники

Лицарі Дев'яти

Лицарі Дракона

Лицарі Заліза

Лицарі Колеса

Лицарі Колючки

Лицарі Круга

Лицарі Мари

Лицарі Полум'я

Лицарі Троянди

Лицарі Скарабея

Лицарі Сови

==== Нелегальні або неофіційні організації ====
Гільдія крадіїв

Дві Лампи

Камон Тонг

Червона Шабля

Ліга Невгамовних

Міфічний Світанок

Мораг Тонг

Орден доброчесної крові

Чудесні

Ренріджа Крін

Темне братство

Хормі

==== Релігійні об'єднання ====
Доброзичливість Мари

Дім Дібелли

Жреці-відступники

Імперський культ

Культ Імператора Нуль

Культ Шовкопряда

Орден Талоса

Орден Аркея

Храм Кінарет

Орден Стендарра

Храм Трибуналу

Каплиця Акатоша

Школа Юліаноса

==== Політичні організації ====
Ан-Зайліль

Вінценосці

Клан Дірені

Ллотаністи

Попередники

Рада старійшин

Талмор

==== Великі Дома данмерів ====
Дім Дрес

Дім Хлаалу

Дім Індор

Дім Телванні

Дім Редоран

Дім Даґот

==== Громадські та торгові організації ====
Воронний кур'єр

Східна імперська компанія

Дюбойс і сини

Канцелярія податків та зборів

== Відомі представники роду Септимів ==
Тайбер Септмм (Талос) — легендарний герой, завойовник, засновник династії Септимів. Знайшов божественність і довгий час був шанований людьми як дев'ятий з Дев'яти Богів. З'являвся в The Elder Scrolls III: Morrowind в образі старого легіонера Вульфа. Офіційно культ Талоса був заборонений Талмором через 175 років після падіння Третьої Імперії. Попри це, багато людей продовжують таємно йому поклонятися, а імперська влада закриває на це очі, ставлячись до заборони формально.

Потема (Королева-Вовчиця) — королева Солітьюда. Дочка Імператора Пелаґіуса II, мати імператора Уріеля III. Винуватиця і головна учасниця Війни Червоного Алмаза. Могутня некромантка.

Уріель VII — передостанній імператор династії. З'являється в трьох частинах серії (Arena, Daggerfall, Oblivion); не з'являється особисто, але, тим не менш, грає важливу роль в долі Нереваріна, в третій грі серії. Убитий культистами Міфічного Світанку, що послужило початком Кризи Облівіона.

Мартін — останній представник династії, незаконнонароджений син Уріеля VII. Героїчно пожертвував собою під час вторгнення Мерунеса Даґона в Сироділ, що ознаменувало собою закінчення Кризи Облівіона і початок Четвертої ери.

== Джерела ==
* {{Cite web|title=Империя Септимов|url=https://elderscrolls.fandom.com/ru/wiki/Империя_Септимов|website=The Elder Scrolls Wiki|accessdate=2020-07-31|language=ru|archive-date=7 серпня 2020|archive-url=https://web.archive.org/web/20200807164620/https://elderscrolls.fandom.com/ru/wiki/Империя_Септимов}}

== Посилання ==
* https://elderscrolls.fandom.com/ru/wiki/Империя_Септимов {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20200807164620/https://elderscrolls.fandom.com/ru/wiki/Империя_Септимов |date=7 серпня 2020 }}

[[Категорія:The Elder Scrolls]]

Столиця: Імперське Місто

Релігія: Дев`ять богів

Форма правління: Абсолютна монархія

Династія: Септими

Глава держави: Імператор


text:
# Теорема Барбашина — Красовського
У теорії звичайних диференціальних рівнянь теоре́ма Барба́шина — Красо́вського (також при́нцип інваріа́нтності ЛаСа́ля; англ. LaSalle's invariance principle) дає достатні умови асимптотичної стійкості нульового розв'язку системи звичайних диференціальних рівнянь. Загальне твердження було незалежно доведене М. М. Красовським та Д. П. ЛаСалєм. В англомовних джерелах результат відомий під назвою принцип інваріантності ЛаСаля (англ. LaSalle's invariance principle), тоді як в українській (та радянській) літературі здебільшого вживається термін теорема Красовського, або теорема Барбашина-Красовського.

## Постановка
Стан системи у фазовому просторі {\displaystyle \mathbb {R} ^{n}} (де {\displaystyle n\in \mathbb {N} }) в час {\displaystyle t\in \mathbb {R} } даний точкою {\displaystyle {\vec {x}}(t)=(x_{1}(t),x_{2}(t),\dots ,x_{n}(t))}, де {\displaystyle x_{1},x_{2},\dots ,x_{n}} диференційовні функції. Розглянемо систему звичайних диференціальних рівнянь {\displaystyle {\dot {\vec {x}}}(t)=f({\vec {x}}(t))}, де {\displaystyle f:\mathbb {R} ^{n}\to \mathbb {R} ^{n}} неперервна функція, {\displaystyle f({\vec {x}}(t))={\frac {d}{dt}}{\vec {x}}(t)}. Систему можна коротко записати як {\displaystyle {\dot {\vec {x}}}=f({\vec {x}})}. Припустимо що  {\displaystyle {\vec {0}}\in \mathbb {R} ^{n}} є точкою рівноваги системи, тобто {\displaystyle f({\vec {0}})={\vec {0}}}.

## Теорема Барбашина — Красовського
Якщо існує додатно визначена нескінченно велика функція {\displaystyle V({\vec {x}})} похідна від якої по часу {\displaystyle {\frac {dV}{dt}}} вздовж траєкторій системи {\displaystyle {\dot {\vec {x}}}=f({\vec {x}})} є від'ємно-сталою (тобто {\displaystyle {\frac {dV}{dt}}\leq 0} повсюди), причому рівність {\displaystyle {\frac {d}{dt}}V({\vec {x}})=0} можлива на монжині, яка не містить цілих траєкторій, крім точки {\displaystyle {\vec {x}}={\vec {0}}}, то нульовий розв'язок системи рівнянь {\displaystyle {\dot {\vec {x}}}=f({\vec {x}})} стійкий в цілому.

## Принцип інваріантності ЛаСаля
Нехай {\displaystyle V({\vec {x}})} скалярна функція з неперервними частковими похідними повсюди яка також задовольняє
1. {\displaystyle V({\vec {x}})>0} коли {\displaystyle {\vec {x}}\neq {\vec {0}}},
2. {\displaystyle {\dot {V}}({\vec {x}})\leq 0} повсюди,
3. {\displaystyle V({\vec {x}})\to \infty } з тим як {\displaystyle ||{\vec {x}}||\to \infty }.

Якщо рівність {\displaystyle {\dot {V}}({\vec {x}})\equiv \nabla V\cdot f({\vec {x}})=0} можлива на монжині, яка не містить цілих траєкторій, крім точки {\displaystyle {\vec {x}}={\vec {0}}}, то нульовий розв'язок системи рівнянь {\displaystyle {\dot {\vec {x}}}=f({\vec {x}})} стійкий в цілому.

## Оригінальні статті
- (en) LaSalle J. P. Some extensions of Liapunov's second method, IRE Transactions on Circuit Theory, CT-7, pp. 520–527, 1960. — Загальне твердження.
- (ru) Барбашин Е. А., Красовский Н. Н. Об устойчивости движения в целом, 1952. — Окремий випадок.
- (ru) Красовский Н. Н. Некоторые задачи теории устойчивости движения, 1959. — Загальне твердження.

title: Теорема Барбашина — Красовського

wikitext:
У теорії [[Звичайні диференціальні рівняння|звичайних диференціальних рівнянь]] '''теоре́ма Барба́шина — Красо́вського''' (також '''при́нцип інваріа́нтності ЛаСа́ля'''; {{lang-en|LaSalle's invariance principle}}) дає [[Необхідна і достатня умова|достатні умови]] [[Стійкість (динамічні системи)|асимптотичної стійкості]] нульового розв'язку системи [[Звичайні диференціальні рівняння|звичайних диференціальних рівнянь]].<ref name=perestyuk>М. О. Перестюк, О. С. Чернікова. [http://mechmat.univ.kiev.ua/dload/pos/teor_stij.pdf''Теорія стійкості''] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20160304224308/http://mechmat.univ.kiev.ua/dload/pos/teor_stij.pdf |date=4 березня 2016 }}, §3. Узагальнення теореми Ляпунова про асимптотичну стійкість, §4. Узагальнення третьої теореми Ляпунова.</ref> Загальне твердження було незалежно доведене {{нп|Миколай Красовський|М. М. Красовським|ru|Красовский, Николай Николаевич}}<ref name=krasovskii>Красовский Н. Н. [http://ikfia.ysn.ru/images/doc/Obknoven_differ_uravneniya/Krasovskij1959ru.pdf ''Некоторые задачи теории устойчивости движения''] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20151119183337/http://ikfia.ysn.ru/images/doc/Obknoven_differ_uravneniya/Krasovskij1959ru.pdf |date=19 листопада 2015 }}, 1959. {{ref-ru}}</ref> та [[Джозеф П'єр ЛаСаль|Д. П. ЛаСалєм]]<ref name=lasalle>[[Джозеф П'єр ЛаСаль|LaSalle, J.P.]] [https://web.archive.org/web/20190430182452/http://www.math.psu.edu/treluga/511/LaSalle1960.pdf ''Some extensions of Liapunov's second method''], IRE Transactions on Circuit Theory, CT-7, pp. 520-527, 1960. {{ref-en}}</ref>. В англомовних джерелах результат відомий під назвою ''принцип інваріантності ЛаСаля'' ({{lang-en|LaSalle's invariance principle}}), тоді як в українській (та радянській) літературі здебільшого вживається термін ''теорема Красовського'', або ''теорема Барбашина-Красовського''.

== Постановка ==
Стан системи у фазовому просторі <math>\R^n</math> (де <math>n \in \N</math>) в час <math>t \in \R</math> даний точкою <math>\vec{x}(t)=( x_1(t), x_2(t), \dots, x_n(t) )</math>, де <math>x_1, x_2, \dots, x_n</math> [[Диференційовна функція|диференційовні функції]]. Розглянемо систему звичайних диференціальних рівнянь <math>\dot{\vec{x}}(t) = f(\vec{x}(t))</math>, де <math>f:\R^n \to \R^n</math> [[неперервна функція]], <math>f(\vec{x}(t)) =  \frac{d}{dt}\vec{x}(t)</math>. Систему можна коротко записати як <math>\dot{\vec{x}} = f(\vec{x})</math>. Припустимо що  <math>\vec{0} \in \mathbb{R}^n</math> є точкою рівноваги системи, тобто <math>f(\vec{0}) = \vec{0}</math>.

== Теорема Барбашина — Красовського ==
Якщо існує {{нп|додатно визначена функція|додатно визначена||positive-definite function}} нескінченно велика функція <math>V(\vec{x})</math> [[Повна похідна|похідна]] від якої по часу <math>\frac{dV}{dt}</math> вздовж траєкторій системи <math>\dot{\vec{x}} = f(\vec{x})</math> є від'ємно-сталою (тобто <math>\frac{dV}{dt} \leq 0</math> повсюди), причому рівність <math>\frac{d}{dt}V(\vec{x}) = 0</math> можлива на монжині, яка не містить цілих траєкторій, крім точки <math>\vec{x} = \vec{0}</math>, то нульовий розв'язок системи рівнянь <math>\dot{\vec{x}} = f(\vec{x})</math> [[стійкість в цілому|стійкий в цілому]].

== Принцип інваріантності ЛаСаля ==
Нехай <math>V(\vec{x})</math> [[Числова функція|скалярна функція]] з [[Неперервна функція|неперервними]] [[Часткова похідна|частковими похідними]] повсюди яка також задовольняє
# <math>V(\vec{x}) > 0 </math> коли <math>\vec{x} \neq \vec{0}</math>,
# <math>\dot{V}(\vec{x}) \leq 0</math> повсюди,
# <math>V(\vec{x}) \to \infty </math> з тим як <math>||\vec{x}|| \to \infty </math>.
Якщо рівність <math>\dot{V}(\vec{x}) \equiv \nabla V \cdot f(\vec{x}) = 0</math> можлива на монжині, яка не містить цілих траєкторій, крім точки <math>\vec{x} = \vec{0}</math>, то нульовий розв'язок системи рівнянь <math>\dot{\vec{x}} = f(\vec{x})</math> [[стійкість в цілому|стійкий в цілому]].

== Див. також ==
* [[Функція Ляпунова]]
* [[Теорія стійкості]]

== Примітки ==
{{reflist}}

== Оригінальні статті ==
* {{lng|en}} ''[[Джозеф П'єр ЛаСаль|LaSalle J. P.]]'' [https://web.archive.org/web/20190430182452/http://www.math.psu.edu/treluga/511/LaSalle1960.pdf Some extensions of Liapunov's second method], IRE Transactions on Circuit Theory, CT-7, pp. 520–527, 1960. — Загальне твердження.
* {{lng|ru}} ''Барбашин Е. А., Красовский Н. Н.'' Об устойчивости движения в целом, 1952. — Окремий випадок.
* {{lng|ru}} ''Красовский Н. Н.'' [https://web.archive.org/web/20151119183337/http://ikfia.ysn.ru/images/doc/Obknoven_differ_uravneniya/Krasovskij1959ru.pdf Некоторые задачи теории устойчивости движения], 1959. — Загальне твердження.

== Посилання ==
* ''[[Самойленко Анатолій Михайлович|Самойленко А. М.]], Кривошея С. А., Перестюк Н. А.'' Диференціальні рівняння у прикладах і задачах. — {{К.}} : Вища школа, 1994.
* ''Перестюк М. О., Чернікова О. С.'' [https://web.archive.org/web/20160304224308/http://mechmat.univ.kiev.ua/dload/pos/teor_stij.pdf Теорія стійкості].

{{^}}{{портали|Математика}}

[[Категорія:Диференціальні рівняння]]
[[Категорія:1952 у науці]]
[[Категорія:1959 у науці]]
[[Категорія:1960 у науці]]