text:
# Choroba Hirschsprunga
Choroba Hirschsprunga (łac. morbus Hirschsprung), HSCR (pochodzenie skrótowca od nazwy) – rzadkie, wrodzone schorzenie unerwienia jelita, uwarunkowane genetycznie, o wieloczynnikowym, zarówno dominującym, jak i recesywnym sposobie dziedziczenia i zmiennej ekspresji. Jego istotą jest brak śródściennych zwojów nerwowych w dystalnym odcinku jelita grubego, rzadziej odcinek bezzwojowy jest dłuższy. Objawy choroby są zmienne; w obrazie klinicznym dominują zaparcia. Choroba Hirschsprunga jest częstą przyczyną niedrożności przewodu pokarmowego u noworodków. Od przedstawienia przez Haralda Hirschsprunga pierwszego opisu choroby w 1888 roku wysunięto kilka hipotez dotyczących patogenezy choroby, a w ostatnich latach zaczęto poznawać jej złożone podłoże molekularne. Techniki operacyjne wprowadzone w połowie XX wieku są ciągle udoskonalane, co przekłada się na rosnącą przeżywalność dzieci z tą chorobą i poprawienie jakości ich życia w dorosłości.

## Historia
Klasyczny opis choroby jest autorstwa duńskiego pediatry Haralda Hirschsprunga, który opisał ją w 1888 roku u dwóch niespokrewnionych chłopców zmarłych z powodu przewlekłych zaparć. Za pierwotną przyczynę choroby uznał on (błędnie) poszerzenie odcinka okrężnicy. Innymi, którzy poczynili pierwsze obserwacje nad naturą choroby, byli duński anatom i botanik Frederik Ruysch (1638–1731), rosyjski higienista Nikołaj Fiodorowicz Galant (1893-?) i włoski pediatra Giuseppe Mya (1857–1911). Opisy przypadków wrodzonego idiopatycznego poszerzenia okrężnicy znaleziono również w pośmiertnie wydanym dziele Caleba Hilliera Parry'ego (1755–1822). Faktyczną etiologię wady wyjaśniły prace Zuelzera i Wilsona, Whitehouse’a i Kernohana oraz Orvara Swensona i wsp.. Już w 1906 roku pojawiły się sugestie dotyczące genetycznego podłoża choroby. W 1948 roku pierwszą chirurgiczną technikę leczenia choroby zaproponowali Swenson i Bill; w 1956 roku Bernard Duhamel wprowadził swoją metodę, a pierwsze operacje sposobem Rehbeina zostały opisane w 1959 roku. Technikę Soave wprowadzono w 1963 roku. Meier-Ruge i wsp. w 1972 roku zaproponowali łatwą i czułą metodę diagnostyczną polegającą na barwieniu bioptatów jelita na obecność acetylocholinoesterazy, która zmodyfikowana stosowana jest do dziś. W 1973 roku Bolande wprowadził termin neurokristopatii na określenie grupy chorób spowodowanych zaburzeniem migracji neuroblastów z grzebieni nerwowych, do której to grupy należy choroba Hirschsprunga. Przeżywanie pacjentów z tą chorobą pozwoliło dowieść rodzinnego występowania choroby w latach 60. Ostatnie lata przyniosły szereg odkryć dotyczących genetycznego podłoża i patogenezy choroby, a także udoskonalenie technik jej diagnostyki i leczenia.

## Etiologia
W chorobie Hirschsprunga stwierdza się brak komórek zwojowych w obrębie zwojów śródmięśniowych (Auerbacha) i podśluzówkowych (Meissnera), oraz neuronów pośredniczących w odcinku dalszej części jelita grubego. Według jednej hipotezy, przyczyną tego stanu jest zaburzenie migracji neuroblastów z grzebienia nerwowego pierwotnej cewy nerwowej, które normalnie wywędrowują z okolicy gardłowej pierwotnej cewy w kierunku doogonowym we wczesnych etapach rozwoju zarodkowego, by osiągnąć dystalny odcinek odbytnicy około 12. tygodnia życia płodowego.
Inna hipoteza głosi, że neuroblasty osiągają odcinek jelita, ale nieprawidłowo się różnicują na skutek zmian mikrośrodowiska przestrzeni pozakomórkowej. Postulowano również autoimmunologiczny mechanizm zniszczenia komórek zwojowych w okresie płodowym, czego potwierdzeniem miałby być podwyższony poziom ekspresji antygenów zgodności tkankowej klasy II w bezzwojowym odcinku jelita.

## Patofizjologia
Nieprawidłowe unerwienie sprawia, że fala perystaltyczna nie jest przewodzona i odcinek bezzwojowy jest w stanie permanentnego skurczu. Jest to przyczyną niedrożności, objawiającej się klinicznie. Przypuszczalną przyczyną spastyczności odcinka bezzwojowego jest hiperplazja włókien cholinergicznych i adrenergicznych w ścianie jelita, powodująca lokalne zwiększenie aktywności acetylocholinoesterazy; być może odpowiada za nią brak lub zmniejszony poziom białek syntaksyn i synaptogamin produkowanych przez neurony i wpływających na neurotransmisję, albo zmniejszony poziom neuroprzekaźników, przede wszystkim VIP, substancji P, enkefalin i tlenku azotu.

## Patogeneza i genetyka molekularna
Do tej pory zidentyfikowano co najmniej osiem genów zaangażowanych w patogenezę choroby Hirschsprunga u ludzi. Są to protoonkogen RET, gen glejopochodnego czynnika wzrostu nerwów (GDNF), gen neurturyny (NTN), gen receptora endoteliny B (EDNRB), gen endoteliny 3 (EDN3), gen konwertazy endoteliny 1 (ECE1), geny SOX10 i SIP1.
| Gen   | OMIM        | Locus   | Typ dziedziczenia | Fenotyp u mutantów                          | Częstość mutacji u heterozygot   | Gen mysi | Naturalne mutanty | Efekt knock-outu                                                       |
| ----- | ----------- | ------- | ----------------- | ------------------------------------------- | -------------------------------- | -------- | ----------------- | ---------------------------------------------------------------------- |
| RET   | OMIM*164761 | 10q11.2 | AD                | HSCR                                        | 50% rodzinnych 15% sporadycznych | Ret      | —                 | Megacolon długiego odcinka, agenezja nerki                             |
| GDNF  | OMIM*600837 | 5p13    | AD                | HSCR                                        | 5 przypadków                     | Gdnf     | —                 | Megacolon długiego odcinka, agenezja nerki                             |
| NTN   | OMIM*602018 | 19p13   | AD                | HSCR                                        | 1 przypadek                      | Ntn      | —                 |                                                                        |
| SOX10 | OMIM*602229 | 22q13   | AD                | WS4                                         | —                                | Sox10    | dom (AD)          | Megacolon długiego odcinka, cętkowana sierść                           |
| EDNRB | OMIM*131244 | 13q22   | AR/ AD            | WS4/ HSCR                                   | 5%                               | Ednrb    | s’(AR)            | Megacolon krótkiego odcinka, cętkowana sierść                          |
| EDN3  | OMIM*131242 | 20q13   | AR/ AD            | WS4/ HSCR                                   | <5%                              | Edn3     | ls (AR)           | Megacolon krótkiego odcinka, cętkowana sierść                          |
| ECE1  | OMIM*600423 | 1p36    | AD                | HSCR                                        | 1 przypadek                      | Ece1     | —                 | Megacolon krótkiego odcinka, cętkowana sierść, wady czaszkowo-twarzowe |
| SIP1  | OMIM*605802 | 2q22    | Sporadyczne       | HSCR, opóźnienie umysłowe, dysmorfia twarzy | 6 przypadków                     | Sip1     | —                 | —                                                                      |

## Dziedziczenie wielogenowe
Uważa się obecnie, że schorzenie jest genetycznie heterogenne, a za ujawnienie się kliniczne HSCR może odpowiadać mutacja w tylko jednym z genów: RET, EDBRB, EDN3, ECE1 i SIP1. Wydaje się jednak, że kluczową rolę w izolowanej chorobie Hirschsprunga odgrywa gen RET w locus 10q11.2, a liczne inne geny mogą modyfikować jego ekspresję. Bodźcem do badań sprzężenia choroby z tym locus były obserwacje przypadków całkowitej aganglionozy okrężnicy u pacjentów z delecją interstycjalną prążka 10q11.2. Związek choroby z locus 21q22 został zaproponowany, gdy zaobserwowano wysoką częstość choroby u pacjentów z zespołem Downa; sugerowano, że nadekspresja genów tego locus odpowiada za patogenezę choroby. Mutacje w innych loci znaleziono do tej pory jedynie u trzech pacjentów z zespołem Downa (loci genów RET, EDNRB i GDNF). Obserwacje nad nieprzypadkowymi asocjacjami między klinicznym obrazem choroby, genem RET i locus 21q22 w populacji Menonitów wzmacniają raczej hipotezę o wielogenowym dziedziczeniu choroby i kumulatywnym efekcie licznych mutacji. Analiza sprzężeń u 12 rodzin z chorobą Hirschsprunga, z których w każdej przynajmniej trzech członków rodziny było dotkniętych przez chorobę, wykazała sprzężenie z locus genu RET u wszystkich rodzin poza jedną. Badania molekularne ujawniły obecność mutacji nonsens lub missens w wysoce konserwatywnej części genu u sześciu rodzin, mutacje miejsca splicingowego u dwóch, i warianty sekwencji niekodujących u trzech rodzin. Sprzężenie z nowym locus 9q31 wykazano tylko u rodzin bez mutacji genu RET albo z mutacjami hipomorficznymi. Wydaje się więc, że ciężkie mutacje RET mogą prowadzić do ekspresji choroby w mechanizmie haploinsuficjencji genu, podczas gdy hipomorficzne mutacje RET wymagają udziału innych genów, by ujawnić się klinicznie.
W innym badaniu przebadano 49 rodzin, w których probant miał postać S-HSCR choroby. Wykazano, że jedynie trzy loci były jednocześnie potrzebne i niezbędne do określenia częstości i ryzyka choroby u potomstwa probantów: 3p21, 10q11, i 19q12. Dowiedziono również, że najlepszym modelem choroby jest heterozygotyczność w obrębie wszystkich trzech loci. Analiza markerów genetycznych wykazała, że zdecydowana większość wad była zapoczątkowaną mutacją w locus RET, przy czym 78% alleli RET było pochodzenia matczynego, co wyjaśniałoby statystyczne różnice w płci dotkniętych chorobą dzieci probantów. Potwierdzono też sprzężenie choroby z locus 9q31 u tych pacjentów, u których nie wykazano mutacji w genie RET lub też stwierdzona mutacja miała hipomorficzny charakter.

## Epidemiologia
Częstość choroby szacuje się na około 1:5.000 żywych urodzeń. Wydaje się, że różni się ona w różnych grupach etnicznych: najwyższa jest u Azjatów (2,8:10.000), mniejsza u Afroamerykanów (2,1:10.000 i najniższa u białych (1,5:10.000). Choroba występuje częściej u płci męskiej, stosunek chorych chłopców do dziewczynek wynosi około 4:1. Stosunek ten jest zdecydowanie wyższy wśród przypadków S-HSCR.
Choroba Hirschsprunga występuje rodzinnie w około 3,6-7,8% przypadków. Określenie sposobu dziedziczenia stało się możliwe stosunkowo niedawno, w związku z postępem w leczeniu chirurgicznym wady i zwiększeniem przeżywalności pacjentów, z których większość osiąga wiek rozrodczy. Pierwsze obserwacje sugerowały autosomalnie dominujący sposób dziedziczenia z niepełną penetracją dla aganglionozy długoodcinkowej i autosomalny recesywny z niską penetracją dla postaci krótkoodcinkowej.
| Kryterium                | L-HSCR         | S-HSCR                 |
| ------------------------ | -------------- | ---------------------- |
| Płeć (M:K)               | 1,75:1         | 5,5:1                  |
| Częstość                 | 19%            | 81%                    |
| Dziedziczenie            | Dominujące     | Złożone albo recesywne |
| Penetracja (M:K)         | 52%:40%        | 17%:4%                 |
| Ryzyko u potomstwa (M:K) | 17%:13% 33%:9% | 5%:1% 5%:3%            |

## Wady towarzyszące
W około 30% przypadków choroba Hirschsprunga występuje jako składowa zespołów wad wrodzonych, w 70% jest wadą izolowaną. Inne wady wrodzone spotyka się w 18% przypadków choroby Hirschsprunga. Najczęściej zespoły wad, w których obrazie klinicznym stwierdza się chorobę Hirschsprunga, są spowodowane aberracjami chromosomalnymi; nieprawidłowy kariotyp stwierdza się u 12% pacjentów, a najczęstszą przyczyną jest trisomia 21 (zespół Downa). Zespół Downa jest rozpoznawany u 2 do 10% pacjentów z potwierdzoną chorobą Hirschsprunga. Dla przypadków występujących z trisomią 21 charakterystyczna jest znacznie wyższa prewalencja choroby u mężczyzn (M:K 5,5-10,5) i przewaga postaci z krótkim segmentem (S-HSCR). Pozostałe zespoły wad są albo dziedziczonymi jednogenowo chorobami albo zespołami o nieustalonej dotąd etiologii; choroba Hirschsprunga występuje w ich obrazie klinicznym z różną częstością. Większość wad towarzyszących występuje w przypadkach rodzinnych choroby Hirschsprunga niż w postaci izolowanej (39% vs 21%), co sugeruje udział zespołów o dziedziczeniu mendlowskim.
Zespoły wad w których obrazie klinicznym może występować choroba Hirschsprunga (według Scrivera)
1. Aberracje chromosomowe
  - Trisomia 21[12][22][24][25][26][27]
  - Zespół delecji 10q11[17][29]
  - Zespół delecji 13q22[30][31][32]
  - Zespół delecji 2q22-q23 ([33][34][35][36]
  - Zespół delecji 17q21
  - Zespół duplikacji 17q21-q23
  - Zespół kociego oka
  - Zespół DiGeorge’a
  - Zespół mozaikowatości trisomii 8
  - Zespół Klinefeltera
  - Zespół częściowej duplikacji 2q
  - Zespół tetrasomii 9p
  - Zespół delecji 20p
2. Plejotropowe zespoły neurokristopatii
  - Zespół Shaha-Waardenburga (OMIM#277580)
  - Zespół głuchoty, ślepoty i hipopigmentacji Jemenitów (OMIM#601706)
  - Zespół BADS (OMIM 227010)[37]
  - Piebaldyzm (OMIM#172800)
  - Zespół wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji z chorobą Hirschsprunga (zespół Haddada, OMIM#209880)[21][38][39][40][41]
  - Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej 2A (OMIM#171400)[42][43][44][45][46][47][48][49]
  - Zespół Rileya i Daya (zespół rodzinnej dysautonomii, OMIM#223900)
3. Zespoły z chorobą Hirschsprunga występującą obowiązkowo
  - Zespół Mowata-Wilsona (OMIM#235730)
  - Zespół Goldberga-Shprintzena (OMIM#609460)[50]
  - Choroba Hirschsprunga z polidaktylią, jednostronną agenezją nerki, hiperteloryzmem i wrodzoną głuchotą (OMIM 235740)[51]
  - Choroba Hirschsprunga z hipoplazją dystalnych paliczków i paznokci, oraz łagodnymi cechami dysmorficznymi (OMIM 235760)[52]
  - Choroba Hirschsprunga z polidaktylią pozaosiową i wadami przegrody międzykomorowej (OMIM 235750)[53]
  - Choroba Hirschsprunga z polidaktylią przedosiową, wadami serca i anomaliami krtani (OMIM 604211)[54]
  - Choroba Hirschsprunga z brachydaktylią typu D (OMIM 306980)[55]
  - Choroba Hirschsprunga z brachydaktylią, makrocefalią i wadami kręgów
  - Zespół BRESHEK (anomalie mózgu, opóźnienie umysłowe, dysplazja ektodermalna, malformacje kośćca, choroba Hirschsprunga, anomalie uszu/oczu i dysplazja nerek) (OMIM 300404)[56][57]
  - Dysplazja mezomeliczna typu Wernera[58]
4. Zespoły z chorobą Hirschsprunga spotykaną okazjonalnie
  - Zespół Bardeta-Biedla (OMIM#209900)[59][60]
  - Zespół McKusicka-Kaufmana (OMIM#236700)[61]
  - Zespół Smitha-Lemliego-Opitza (OMIM#270400)[62]
  - Dysplazja przynasadowa McKusicka (OMIM#250250)[63]
5. Zespoły wad, w których obrazie klinicznym choroba Hirschsprunga występuje rzadko
  - Zespół wrodzonej dystrofii mięśniowej Fukuyamy (OMIM#253800)[64][65]
  - Zespół Claytona-Smitha (OMIM 258840)[66]
  - Zespół Kaplana (OMIM 304100)[67]
  - Zespół Okamoto (OMIM*308840)[68]
6. Inne zespoły wad, z pojedynczymi przypadkami choroby Hirschsprunga
  - Zespół Pallistera-Hall (OMIM#146510)[69]
  - Zespół Frynsa (OMIM%229850)
  - Zespół Aarskoga (OMIM 100050)
  - Zespół Jeunego (OMIM%208500)
  - Dysplazja czołowo-nosowa (OMIM 136760)
  - Osteopetroza[70]
  - Zespół Goldenhara (OMIM%164210)
  - Zespół Lescha-Nyhana (OMIM*308000)
  - Zespół Rubinsteina-Taybiego (OMIM#180849)[71]
  - Zespół Toriello-Careya (OMIM%217980)
  - SEMDJL (dysplazja trzonowo-przynasadowa z wiotkością stawów, OMIM%271640)
  - Zespoły przetrwałych przewodów Müllera
  - Asplenia z wadami układu krwionośnego

## Izolowane wady u pacjentów z chorobą Hirschsprunga
Wady spotykane u pacjentów z chorobą Hirschsprunga nie mają stałego wzoru występowania i dotyczą różnych układów: nerwowego, moczowo-płciowego, krwionośnego i innych. Ich częstość szacowana była w szerokich granicach od 5 do 30%. Do wad występujących u pacjentów z chorobą Hirschsprunga częściej niż w ogóle populacji należą:
- wady serca (głównie ubytki przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej) – około 5% (z wyłączeniem pacjentów z trisomią 21)
- dysplazja lub agenezja nerki (4,4%)
- rozszczepienie podniebienia
- polidaktylia
- wady układu moczowo-płciowego, w tym spodziectwo – 2-3%
- malformacje przewodu pokarmowego (uchyłek Meckela, przerostowe zwężenie odźwiernika, pępowina dwunaczyniowa, przepuklina pachwinowa, atrezja jelita cienkiego)[72][73][74]
- cechy dysmorficzne twarzy (bardzo częste[13]), wady czaszki.

Opisywano też pojedyncze przypadki skojarzonych malformacji ośrodkowego układu nerwowego takich jak przepuklina oponowo-rdzeniowa.
Odnotowano rzadkie przypadki współwystępowania u pacjentów z chorobą Hirschsprunga guzów nowotworowych wywodzących się z grzebieni nerwowych typu neuroblastoma i ganglioneuroblastoma; inne neurokristopatie które stwierdzano u pacjentów z chorobą Hirschsprunga to pheochromocytoma i rak rdzeniasty tarczycy (u pacjentów z MEN2A).

## Klasyfikacja
Kryterium podziału choroby Hirschsprunga jest długość odcinka bezzwojowego jelita. Wyróżnia się:
1. postać klasyczną (krótkoodcinkową), choroba Hirschsprunga z krótkim segmentem bezzwojowym (S-HSCR) short segment HSCR
2. postać długoodcinkową, choroba Hirschsprunga z długim segmentem bezzwojowym (L-HSCR), long segment HSCR
3. postać subtotalną (odcinek bezzwojowy sięga do połowy poprzecznicy)
4. całkowitą bezzwojowość jelita grubego (TCA, total colonic aganglionosis, zespół Zuelzera i Wilsona, Zuelzer-Wilson syndrome)[79][80][81]
5. całkowitą bezzwojowość jelit (total intestinal aganglionosis) (bardzo rzadka)[79]
6. postać ultrakrótką (bezzwojowy jest krótki odcinek w obrębie kanału odbytu powyżej linii zębatej) (ultra sort segment HSCR)[82]
7. achalazję zwieracza wewnętrznego odbytu
8. „zawieszoną” chorobę Hirschsprunga (ang. suspended HSCR, kategoria kontrowersyjna[13]).

Stosunkowo niedawno wyodrębniono grupę chorób określanych jako jelitowe dysplazje neuronalne (IND). Przyjęto, że choroba Hirschsprunga stanowi jedną z form nieprawidłowego unerwienia jelit, mogącą występować obok innych chorób z tej grupy lub osobno; na tej podstawie przedstawiono złożony podział uwzględniający różne postacie choroby:
1. Aganglionozy
  - choroba Hirschsprunga, postać izolowana
  - choroba Hirschsprunga z jelitowa dysplazją neuronalną typu B (IND B)
  - całkowita bezzwojowość okrężnicy (TCA)
  - ultrakrótka postać choroby Hirschsprunga
  - neurogenna achalazja zwieracza wewnętrznego odbytu
2. Hipoganglionozy
3. Dysganglionozy
  - jelitowa dysplazja neuronalna typu A (IND A)
  - jelitowa dysplazja neuronalna typu B (IND B)

## Objawy i przebieg
W 80-90% przypadków choroba manifestuje się klinicznie w okresie noworodkowym. Dominującym objawem są zaparcia; typowo w pierwszych dniach po porodzie stwierdza się opóźnione (ponad 48 h od porodu) oddanie smółki, narastające wzdęcie brzucha i wymioty treścią jelitową i żółciową. Z czasem rozwija się zapalenie jelit. Przebieg jest różnorodny i nie zawsze charakterystyczny. Z jednej strony całkowita niedrożność może wystąpić już w pierwszej dobie życia, a z drugiej strony epizody niedrożności, przewlekłe wzdęcia, wymioty i niechęć do ssania mogą prowadzić do rozpoznania dopiero później, w okresie niemowlęcym. W okresie noworodkowym występują naprzemienne epizody zaparć i biegunek; biegunki są wyrazem zapalenia jelita, będącego główną przyczyną zgonu pacjentów z chorobą Hirschsprunga. Rzadko choroba prezentuje się w nietypowy sposób, jako idiopatyczna perforacja kątnicy lub wyrostka robaczkowego.
Badanie przedmiotowe dziecka z chorobą Hirschsprunga ujawnia wzdęcie brzucha z opukowymi objawami bębnicy. W badaniu per rectum lekarz stwierdza pustą, sprawiającą wrażenie wąskiej bańkę odbytnicy i wzmożone napięcie zwieracza odbytu. Często zdarza się, że badanie per rectum pobudza do gwałtownego wypróżnienia z oddaniem dużej ilości gazów i stolca.

## Rozpoznanie
Rozpoznanie choroby opiera się na:
- obrazie klinicznym
- badaniu przedmiotowym
- badaniach radiologicznych
- manometrii odbytu
- badaniu histopatologicznym.

### Badanie radiologiczne

#### Przeglądowe zdjęcie rtg w pozycji wiszącej
Na zdjęciu stwierdza się charakterystyczny obraz rozdętych pętli jelitowych z poziomami płynu, typowy dla niskiej niedrożności przewodu pokarmowego. Niestale obserwuje się niewielka ilość gazu w bezzwojowym odcinku jelita. W przypadku perforacji obecne jest powietrze pod kopułą przepony.

#### Kontrastujący wlew doodbytniczy
Wlew stosuje się na nieczyszczone jelito; wcześniejsza lewatywa albo badanie per rectum utrudnia interpretację wyniku. Typowo środek kontrastowy uwidacznia wąski segment bezzwojowy i proksymalnie do niego poszerzony odcinek prawidłowy. Przeciwwskazaniem do tego badania jest obecność objawów stanu zapalnego jelita cienkiego i grubego.

### Manometria odbytu
Badanie wykonuje się po ukończeniu 12 dni życia, ponieważ do tego czasu odruch relaksacyjny zwieracza zewnętrznego może być niewykształcony. Brak zwiotczenia zwieracza lub paradoksalny wzrost napięcia w odpowiedzi na wzrost ciśnienia w bańce odbytnicy wskazuje na rozpoznanie choroby Hirschsprunga.

### Badanie histopatologiczne
Podstawą rozpoznania choroby jest wykazanie braku komórek śródściennych w ścianie jelita i obecność pogrubiałych włókien nerwowych. Najczęściej do pobrania bioptatu stosuje się biopsję aspiracyjną. Zabieg nie wymaga znieczulenia ogólnego i jest stosunkowo bezpieczny; rzadkimi powikłaniami są krwotok i perforacja. Klasycznie materiał histologiczny barwiono hematoksyliną i eozyną, ale badanie histochemiczne wykazujące zwiększenie aktywności acetylocholinoesterazy okazało się być patognomoniczne dla choroby Hirschsprunga, stąd jest obecnie złotym standardem w diagnostyce choroby.
Biopsją pobierane są fragmenty błony śluzowej odbytnicy wraz z podśluzówką w odległości 2, 3 i 4 lub 5 cm od linii zębatej. W przypadkach gdy wątpliwości budzi długość odcinka bezzwojowego, materiał do badania pobiera się laparoskopowo przy pomocy biopsji nadśluzówkowej. Fragmenty śluzówki do oceny histopatologicznej pobiera się również śródoperacyjnie.

## Różnicowanie
Diagnostyka różnicowa choroby Hirschsprunga powinna obejmować inne przyczyny zaparć u noworodków które nie oddały smółki:
- niedrożność smółkowa w przebiegu mukowiscydozy
- zespół korka smółkowego
- malformacje jelita, takie jak atrezja w dalszej części jelita cienkiego lub atrezja okrężnicy, malrotacje jelita i duplikatury
- nieprawidłowości unerwienia jelita, łączone razem w grupę zespołów przewlekłych niby-zaparć jelitowych (chronic intestinal pseudo-obstruction syndrome)
- czynnościowe zaparcia, spowodowane zakażeniem matczynym, zatruciem lub wrodzoną niedoczynnością tarczycy.

## Leczenie
Początkowe doraźne postępowanie lecznicze u pacjenta z rozpoznana chorobą Hirschsprunga ma na celu odbarczenie przewodu pokarmowego i uniknięcie powikłań. Przy pełnoobjawowej niedrożności postępowanie polega na założeniu sondy do żołądka i odessaniu zalegającej treści oraz wykonaniu oczyszczających wlewów do jelita grubego. Przy powtarzających się epizodach zaparć bez pełnoobjawowej niedrożności zaleca się powtarzanie lewatyw. Brak poprawy jest wskazaniem do leczenia operacyjnego.
Leczenie choroby Hirschsprunga polega na usunięciu bezzwojowego odcinka i wykonaniu zespolenia prawidłowo unerwionego odcinka proksymalnego do niego z pozostałym obwodowym odcinkiem odbytnicy lub odbytu. Klasycznymi metodami operacyjnymi są techniki Swensona, Duhamela, Soavego i Rehbeina, stosowane także w licznych modyfikacjach.
Do niedawna obowiązywał złoty standard leczenia, polegający na trzyetapowym działaniu: założeniu przetoki jelitowej, resekcji odcinka bezzwojowego i zamknięciu przetoki. Aktualnie preferuje się postępowanie jednoetapowe. Czasową odbarczającą przetokę jelitową stosuje się obecnie przede wszystkim w powikłanych przypadkach choroby. Przetoka zakładana jest na esicy, kilka centymetrów powyżej miejsca przeszkody, albo na prawej części poprzecznicy w przypadkach zajęcia odbytnicy i okrężnicy esowatej; w przypadkach z zajęciem całej okrężnicy przetoka zakładana jest na jelicie krętym.

### Operacja sposobem Swensona
Technika polega na resekcji odcinka bezzwojowego przez wypreparowanie odbytnicy wzdłuż jej ściany od wysokości płaszczyzny miednicy mniejszej do wysokości zwieraczy. W drugim etapie operacji mobilizuje się prawidłowo unerwiony odcinek jelita grubego; w badaniu śródoperacyjnym ocenia się obecność prawidłowych zwojów nerwowych w jego ścianie. W kolejnym etapie chirurg wynicowuje odbytnicę przez kanał odbytniczy na zewnątrz i przecina jej przednią ścianę powyżej linii zębatej. Przez wykonaną linię cięcia na krocze chirurg sprowadza prawidłowo unerwiony odcinek jelita i wykonuje zespolenie „koniec do końca” pojedynczymi szwami. Odprowadzenie wykonanego zespolenia do środka kończy operację.

### Operacja sposobem Duhamela (przezodbytnicze zespolenie zaodbytnicze, recto-anal and transanal pull-through)
Ideą metody jest pozostawienie odcinka zaotrzewnowego odbytnicy, co pozwala na zachowanie jej funkcji. Prawidłowy czynnościowo odcinek jelita grubego sprowadzany jest na okolice krocza z tyłu za odbytnicą przez zwieracz zewnętrzny odbytu. Następnie resekowany jest odcinek bezzwojowy jelita. Kolejnym etapem operacji jest poprzeczne przecięcie odbytnicy na wysokości załamka otrzewnej i wypreparowanie wzdłuż jej tylnej ściany kanału, schodzącego do wysokości kanału odbytniczego. Następnie chirurg wykonuje od strony krocza cięcie poprzeczne tylnej ściany odbytnicy (około 1 cm powyżej linii zębatej) i sprowadza przez utworzony otwór zdrowe jelito. W kolejnym etapie koniec jelita jest zespalany do boku odbytnicy, a ściany przylegających do siebie obu odcinków jelit są zespalane i rozcinane. Powstały końcowy odcinek jelita („neorectum”) składa się z przodu z bezzwojowego odcinka odbytnicy, a z tyłu z prawidłowo unerwionego jelita. W klasycznej metodzie Duhamela do zespolenia używano długich klemów miażdżących, obecnie stosuje się staplery.

### Operacja Duhamela w modyfikacji Martina
Zasadniczą modyfikacją w tej technice jest zespalanie na długim odcinku jelita bezzwojowego z jelitem o prawidłowym unerwieniu.

### Operacja sposobem Soavego
Technika Soavego polega na przeprowadzeniu przez światło bezzwojowego odcinka odbytnicy zdrowego jelita i ominięcie w ten sposób przeszkody, jaką jest nieczynny funkcjonalnie odcinek jelita. Ponadto usuwa się błonę śluzową bezzwojowego odcinka okrężnicy esowatej i esicy, tworząc mięśniowy „mankiet”. Chirurg przeprowadza następnie zdrowe jelito przez utworzony mankiet i wykonuje zespolenie na wysokości 0,5–1 cm powyżej linii grzebieniastej. Wykonywana często w modyfikacji Marksa.

### Operacja sposobem Soavego w modyfikacji Boleya
W modyfikacji Boleya operacja jest przeprowadzana jednoetapowo, ponieważ zespolenie wykonywane jest bezpośrednio między sprowadzonym odcinkiem jelita a mankietem mięśniowym na wysokości kanału odbytu.

### Operacja sposobem Rehbeina (przednia głęboka resekcja jelita grubego)
Technika operacyjna Rehbeina polega na usunięciu bezzwojowego odcinka jelita z dostępu brzusznego z pozostawieniem jego krótkiego (4–5 cm) fragmentu w przestrzeni zaotrzewnowej. Zespolenie wykonuje się od strony jamy brzusznej, ręcznie lub przy użyciu staplera.

### Usunięcie odcinka bezzwojowego z dostępu przezodbytniczego (TAPT, entirely transanal endorectal pull through)
Technika ta wykorzystuje ideę metody Soavego i znajduje zastosowanie w leczeniu choroby Hirschsprunga obejmującej odbytnicę i esicę. Całość zabiegu wykonywana jest z dostępu przez kanał odbytu. Od strony odbytu około 0,5 cm powyżej linii zębatej chirurg przecina i wypreparowuje błonę śluzową odbytnicy, by następnie na wysokości około 8 cm przeciąć ścianę jelita otwierając je do jamy otrzewnej. Przecięcie naczyń odbytniczych umożliwia dalszą mobilizację esicy, do wysokości prawidłowo unerwionego odcinka. Zdrowy odcinek sprowadza się na krocze po podłużnym rozcięciu tylnej ściany mankietu mięśniowego, a następnie zespala ręcznie pojedynczymi szwami z błoną śluzową kanału odbytniczego. Zabieg może być wspomagany laparoskopowo.

### Techniki wspomagane laparoskopowo
Przedstawiono modyfikacje technik operacyjnych z wykorzystaniem metod laparoskopowych: zabiegu sposobem Soavego (Georgeson i wsp., 1999), sposobem Duhamela i sposobem Swensona.

#### Przecięcie zwieracza wewnętrznego odbytu (sphincterectomy)
Gdy bezzwojowy jest ultrakrótki segment jelita obejmujący praktycznie tylko zwieracz wewnętrzny, leczenie chirurgiczne wady polega na przecięciu podśluzówkowym zwieracza od strony kanału odbytu lub z dostępu krzyżowego.

#### Powikłania leczenia operacyjnego
Do najczęstszych powikłań zabiegów operacyjnych należą nieszczelność i zwężenie w miejscu zespolenia, oraz zakażenia. Powikłaniami technicznymi są retrakcja jelita (w metodzie Soavego) i nieszczelność zespolenia (metody Duhamela, Swensona, Rehbeina). Wczesnymi powikłaniami pooperacyjnymi mogą być atonia pęcherza moczowego i czasowe nietrzymanie moczu. Powikłaniem nieszczelności w miejscu zespolenia i zakażenia jest z reguły zwężenie. Czynniki wpływające na wystąpienie niewydolności zespolenia jelitowego to:
- napięcie w miejscu zespolenia
- niedokrwienie
- błędy techniczne przy szyciu ręcznym lub przy użyciu staplera.

## Wyniki leczenia
Wyniki leczenia przy użyciu różnych technik operacyjnych trudno porównać ze względu na problematyczność ustalenia kryteriów oceny. U około 90% pacjentów poddanych leczeniu operacyjnemu stolec będzie oddawany prawidłowo, mimo przejściowych zaburzeń defekacji w okresie dzieciństwa. Zaburzenia w oddawaniu stolca mogą mieć niekorzystny wpływ na rozwój psychofizyczny dziecka. Dominującymi problemami po zabiegach są zaparcia i nietrzymanie stolca, występujące u około 1/3 pacjentów we wczesnym okresie pooperacyjnym. Pooperacyjne występowanie enterocolitis i biegunek wydaje się być najczęstsze u pacjentów operowanych metodą Soavego, a następnie u pacjentów leczonych metodą Duhamela. U tych ostatnich stwierdza się też predyspozycję do zaparć, niecałkowitego opróżniania odbytnicy (poor emptying) i tworzenia kamieni kałowych. Późnym powikłaniem u pacjentów leczonych metodą Soavego jest prolaps śluzówki odbytnicy. W metodzie Rehbeina najczęstszym powikłaniem są przewlekłe zaparcia (22,8%). Nie oszacowano do tej pory skali problemu jakim jest dysfunkcja seksualna. Wśród zalet metody Soavego wymienia się niskie ryzyko uszkodzenia unerwienia miednicy mniejszej, co mogłoby teoretycznie skutkować nieotrzymaniem moczu, kału i dysfunkcją seksualną. Cześć autorów uważa te obawy za bezpodstawne.
Konieczność całkowitej reoperacji nie jest rzadka.
Śmiertelność pooperacyjna od lat 80. utrzymuje się na poziomie poniżej 6% i jest związana zarówno z powikłaniami wczesnymi jak i z towarzyszącymi wadami. Według niektórych prac śmiertelność pooperacyjna w zabiegach sposobem Swensona wynosiła 2,5%, a nawet 1,25%. W grupie pacjentów leczonych na przestrzeni dwudziestu lat sposobem Soavego śmiertelność wynosiła 4,5%, a w grupie 260 pacjentów leczonych sposobem Duhamela 6,2%. Wciąż jednak za ryzykowne uważa się leczenie całkowitej aganglionozy jelita (TCA). Śmiertelność w TCA oszacowana na małych grupach leczonych chirurgicznie pacjentów wynosiła 13–23,5%.

## Poradnictwo genetyczne
Po rozpoznaniu choroby Hirschsprunga u dziecka zaleca się konsultację z doświadczonym genetykiem klinicznym, co w części przypadków pozwala na rozpoznanie określonego zespołu wad i ukierunkowuje diagnostykę w poszukiwaniu innych, spodziewanych w tym zespole wad, pozwala też na określenie sposobu dziedziczenia i udzielenie określonej porady genetycznej. Konsultacja genetyczna u rodziców dzieci z izolowaną chorobą Hirschsprunga powinna zwrócić uwagę pacjentów i ich rodzin na czynniki wpływające na ryzyko ponownego wystąpienia choroby w rodzinie. Testy genetyczne pozwalające na określenie defektu molekularnego są dostępne, ale jak dotąd mają ograniczone zastosowanie; korelacja genotyp-fenotyp jest bowiem zbyt słaba, a korzyści z badania mutacji wydają się być niskie, z wyjątkiem mutacji w eksonach 10 i 11 genu RET, odpowiedzialnych za predyspozycję do nowotworów w zespole gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2A. Mimo to, określenie mutacji w genie RET nie jest rutynowym działaniem. Ogólne ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa probanta ocenia się na 4% (ryzyko względne = 200). W izolowanej chorobie Hirschsprunga dokładne ryzyko zachorowania u dzieci zależy od płci probanta i dziecka oraz od długości bezzwojowego odcinka; wynosi od 1 do 33%. Paradoks Cartera sprawia, że najwyższe ryzyko choroby dotyczy syna probanta płci żeńskiej z postacią choroby L-HSCR.

wikiname: plwiki

title: Choroba Hirschsprunga

in_language: pl

wikitext:
{{wyróżnienie|AnM}}
{{Choroba infobox
 |nazwa           = Choroba Hirschsprunga
 |nazwa naukowa   = morbus Hirschsprung
 |grafika         = Hirschsprung acetylcholine.jpg
 |opis grafiki    = Obraz śluzówki jelita w badaniu histochemicznym u pacjenta z chorobą Hirschsprunga
 |alt grafiki     =
 |synonimy        =
 |specjalizacja   =
 |objawy          =
 |powikłania      =
 |początek        =
 |czas trwania    =
 |typy            =
 |przyczyny       =
 |czynniki ryzyka =
 |rozpoznanie     =
 |różnicowanie    =
 |zapobieganie    =
 |leczenie        =
 |leki            =
 |rokowanie       =
 |zapadalność     =
 |śmiertelność    =
 |ICD11           =
 |ICD11 nazwa     =
 |ICD10           = Q43.1
 |ICD10 nazwa     =
 |DSM-5           =
 |DSM-5 nazwa     =
 |DSM-IV          =
 |DSM-IV nazwa    =
 |ICDO            =
 |DiseasesDB      =
 |OMIM            =
 |MedlinePlus     =
 |MeshID          =
 |commons         =
}}
'''Choroba Hirschsprunga''' ([[Łacina|łac.]] ''morbus Hirschsprung''), '''HSCR''' (pochodzenie skrótowca od nazwy) – rzadkie, wrodzone schorzenie unerwienia [[jelito|jelita]], uwarunkowane genetycznie, o wieloczynnikowym, zarówno [[dziedziczenie autosomalne dominujące|dominującym]], jak i [[dziedziczenie autosomalne recesywne|recesywnym]] sposobie dziedziczenia i zmiennej [[ekspresja genu|ekspresji]]. Jego istotą jest brak śródściennych [[zwój nerwowy|zwojów nerwowych]] w dystalnym odcinku jelita grubego, rzadziej odcinek bezzwojowy jest dłuższy. Objawy choroby są zmienne; w obrazie klinicznym dominują [[zaparcie|zaparcia]]. Choroba Hirschsprunga jest częstą przyczyną niedrożności przewodu pokarmowego u noworodków. Od przedstawienia przez [[Harald Hirschsprung|Haralda Hirschsprunga]] pierwszego opisu choroby w 1888 roku wysunięto kilka hipotez dotyczących patogenezy choroby, a w ostatnich latach zaczęto poznawać jej złożone podłoże molekularne. Techniki operacyjne wprowadzone w połowie XX wieku są ciągle udoskonalane, co przekłada się na rosnącą przeżywalność dzieci z tą chorobą i poprawienie jakości ich życia w dorosłości.

== Historia ==
Klasyczny opis choroby jest autorstwa duńskiego pediatry [[Harald Hirschsprung|Haralda Hirschsprunga]], który opisał ją w 1888 roku u dwóch niespokrewnionych chłopców zmarłych z powodu przewlekłych zaparć<ref>{{Cytuj pismo|autor=Hirschsprung H|tytuł=Stuhlträgheit Neugeborener in Folge von Dilatation und Hypertrophie des Colons|czasopismo=Jahrbuch für Kinderheilkunde und physische Erziehung|rok=1888|wolumin=27|strony=1-7}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Hirschsprung H|tytuł=Erweiterung und Hypertrophie des Dickdarms|czasopismo=Berliner klinische Wochenschrift|rok=1899|wolumin=36|strony=977}}</ref>. Za pierwotną przyczynę choroby uznał on (błędnie) poszerzenie odcinka okrężnicy. Innymi, którzy poczynili pierwsze obserwacje nad naturą choroby, byli duński anatom i botanik [[Frederik Ruysch]] (1638–1731), rosyjski higienista Nikołaj Fiodorowicz Galant (1893-?) i włoski pediatra [[Giuseppe Mya]] (1857–1911). Opisy przypadków wrodzonego idiopatycznego poszerzenia okrężnicy znaleziono również w pośmiertnie wydanym dziele Caleba Hilliera Parry'ego (1755–1822)<ref>{{cytuj książkę|autor=Parry CH|tytuł=Collections From the Unpublished Writings|miejsce=London|wydawca=Underwood|rok=1825}}</ref>. Faktyczną etiologię wady wyjaśniły prace Zuelzera i Wilsona, Whitehouse’a i Kernohana<ref name="whitehouse">{{Cytuj pismo|autor=Whitehouse F, Kernohan J|tytuł=Myenteric plexuses in congenital megacolon; study of 11 cases|czasopismo=Arch Intern Med|rok=1948|oznaczenie=82|wolumin=75}}</ref> oraz Orvara Swensona i wsp.<ref>{{Cytuj pismo|autor=Swenson O, Rheinlander HF, Diamond I|tytuł=Hirschsprung’s disease: a new concept of the etiology|czasopismo=New England Journal of Medicine|rok=1949|oznaczenie=241|strony=551–556}}</ref>. Już w 1906 roku pojawiły się sugestie dotyczące genetycznego podłoża choroby. W 1948 roku pierwszą chirurgiczną technikę leczenia choroby zaproponowali Swenson i Bill<ref name="swensonbill">{{Cytuj pismo|autor=Swenson O, Bill AH|tytuł=Resection of the rectum and rectosigmoid with preservation of the sphincter for benign spastic lesions producing megacolon|czasopismo=Surgery|rok=1948|oznaczenie=24|strony=212–220}}</ref>; w 1956 roku [[Bernard Duhamel]] wprowadził swoją metodę<ref name="duhamel">{{Cytuj pismo|autor=Duhamel B|tytuł=A new operation for the treatment of Hirschsprung’s disease|czasopismo=Arch Dis Child|rok=1960|oznaczenie=35|strony=38–39}}</ref>, a pierwsze operacje sposobem Rehbeina zostały opisane w 1959 roku<ref name="ergebnisse">{{Cytuj pismo|autor=Rehbein H, von Zimmermann VH|tytuł=Ergebnisse der intraabdominalen Resection bei der Hirschsprungschen Krankheit|czasopismo=Zentralbl Chir|rok=1959|oznaczenie=84|strony=1744-52|pmid=14437011}}</ref>. Technikę Soave wprowadzono w 1963 roku<ref name="soave">{{Cytuj pismo|autor=Soave F|tytuł=A new operation for the treatment of Hirschsprung’s disease|czasopismo=Surgery|rok=1964|oznaczenie=56|strony=1007–1014|pmid=14224580}}</ref>. Meier-Ruge i wsp. w 1972 roku zaproponowali łatwą i czułą metodę diagnostyczną polegającą na barwieniu bioptatów jelita na obecność [[acetylocholinoesteraza|acetylocholinoesterazy]]<ref name="meier-ruge">{{Cytuj pismo|autor=Meier-Ruge W, Lutterbeck PM, Herzog B, Morger R, Moser R, Scharli A|tytuł=Acetylcholinesterase activity in suction biopsies of the rectum in the diagnosis of Hirschsprung's disease|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1972|oznaczenie=7|strony=11-17|pmid=5013118}}</ref>, która zmodyfikowana stosowana jest do dziś. W 1973 roku Bolande wprowadził termin neurokristopatii na określenie grupy chorób spowodowanych zaburzeniem migracji [[neuroblast]]ów z grzebieni nerwowych, do której to grupy należy choroba Hirschsprunga<ref name="bolande">{{Cytuj pismo|autor=Bolande RP|tytuł=The neurocristopathies; a unifying concept of disease arising in neural crest maldevelopment|czasopismo=Hum Pathol|rok=1973|oznaczenie=5|strony=409-429}}</ref>. Przeżywanie pacjentów z tą chorobą pozwoliło dowieść rodzinnego występowania choroby w latach 60<ref name="bodian">{{Cytuj pismo|autor=Bodian M, Carter C|tytuł=A family study of Hirschsprung disease|czasopismo=Ann Hum Genet|rok=1963|oznaczenie=26|strony=261}}</ref>. Ostatnie lata przyniosły szereg odkryć dotyczących genetycznego podłoża i patogenezy choroby, a także udoskonalenie technik jej diagnostyki i leczenia<ref name="amiel" />.

== Etiologia ==
W chorobie Hirschsprunga stwierdza się brak komórek zwojowych w obrębie [[Splot Auerbacha|zwojów śródmięśniowych]] (Auerbacha) i podśluzówkowych (Meissnera), oraz neuronów pośredniczących w odcinku dalszej części jelita grubego. Według jednej hipotezy, przyczyną tego stanu jest zaburzenie migracji [[neuroblast]]ów z grzebienia nerwowego pierwotnej [[cewa nerwowa|cewy nerwowej]], które normalnie wywędrowują z okolicy gardłowej pierwotnej cewy w kierunku doogonowym we wczesnych etapach rozwoju zarodkowego, by osiągnąć dystalny odcinek odbytnicy około 12. tygodnia życia płodowego.

Inna hipoteza głosi, że neuroblasty osiągają odcinek jelita, ale nieprawidłowo się różnicują na skutek zmian mikrośrodowiska przestrzeni pozakomórkowej<ref>{{Cytuj pismo|autor=Sullivan PB|tytuł=Hirschprung's disease|czasopismo=Arch Dis Child|rok=1996|oznaczenie=74|wolumin=1|strony=5-7|pmid=8660047}}</ref>. Postulowano również [[choroby autoimmunologiczne|autoimmunologiczny]] mechanizm zniszczenia komórek zwojowych w okresie płodowym, czego potwierdzeniem miałby być podwyższony poziom ekspresji [[Główny układ zgodności tkankowej|antygenów zgodności tkankowej klasy II]] w bezzwojowym odcinku jelita<ref>{{Cytuj pismo|autor=Kobayashi H, Hirakawa H, Puri P|tytuł=Overexpression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and MHC class II antigen on hypertrophic nerve trunks suggests an immunopathologic response in Hirschsprung's disease|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1995|oznaczenie=30|wolumin=12|strony=1680-3|pmid=8749923}}</ref>.

== Patofizjologia ==
Nieprawidłowe unerwienie sprawia, że [[perystaltyka|fala perystaltyczna]] nie jest przewodzona i odcinek bezzwojowy jest w stanie permanentnego skurczu. Jest to przyczyną [[niedrożność jelit|niedrożności]], objawiającej się klinicznie. Przypuszczalną przyczyną spastyczności odcinka bezzwojowego jest [[Rozrost|hiperplazja]] włókien cholinergicznych i adrenergicznych w ścianie jelita, powodująca lokalne zwiększenie aktywności acetylocholinoesterazy; być może odpowiada za nią brak lub zmniejszony poziom białek syntaksyn i synaptogamin produkowanych przez neurony i wpływających na neurotransmisję, albo zmniejszony poziom neuroprzekaźników, przede wszystkim [[wazoaktywny peptyd jelitowy|VIP]], [[substancja P|substancji P]], [[enkefaliny|enkefalin]] i [[tlenek azotu|tlenku azotu]]<ref>{{Cytuj pismo|autor=Tsuto T, Okamura H, Fukui K, Obata-Tsuto HL, Terubayashi H, Yanagihara J, Iwai N, Majima S, Yanaihara N, Ibata Y|tytuł=Immunohistochemical investigations of gut hormones in the colon of patients with Hirschsprung's disease|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1985|oznaczenie=20|wolumin=3|strony=266-70|pmid=2409261}}</ref>.

== Patogeneza i genetyka molekularna ==
Do tej pory zidentyfikowano co najmniej osiem genów zaangażowanych w patogenezę choroby Hirschsprunga u ludzi. Są to [[protoonkogen]] ''RET'', gen glejopochodnego czynnika wzrostu nerwów (''GDNF''), gen neurturyny (''NTN''), gen receptora endoteliny B (''EDNRB''), gen endoteliny 3 (''EDN3''), gen konwertazy endoteliny 1 (''ECE1''), geny ''SOX10'' i ''SIP1''.

{| class="wikitable"
!Gen
![[Mendelian Inheritance in Man|OMIM]]
!''Locus''
!Typ dziedziczenia
!Fenotyp u mutantów
!Częstość mutacji u heterozygot
!Gen mysi
!Naturalne mutanty
!Efekt knock-outu
|-
| ''RET''
| [http://omim.org/entry/164761 OMIM*164761]
| [[chromosom 10|10q]]11.2
| AD
| HSCR
| 50% rodzinnych

15% sporadycznych
| ''Ret''
| —
| ''Megacolon'' długiego odcinka, agenezja nerki
|-
| ''GDNF''
| [http://omim.org/entry/600837 OMIM*600837]
| [[chromosom 5|5p]]13
| AD
| HSCR
| 5 przypadków
| ''Gdnf''
| —
| ''Megacolon'' długiego odcinka, agenezja nerki
|-
| ''NTN''
| [http://omim.org/entry/602018 OMIM*602018]
| [[chromosom 19|19p]]13
| AD
| HSCR
| 1 przypadek
| ''Ntn''
| —
|
|-
| ''SOX10''
| [http://omim.org/entry/602229 OMIM*602229]
| [[chromosom 22|22q]]13
| AD
| [[zespół Waardenburga|WS4]]
| —
| ''Sox10''
| ''dom'' (AD)
| ''Megacolon'' długiego odcinka, cętkowana sierść
|-
| ''EDNRB''
| [http://omim.org/entry/131244 OMIM*131244]
| [[chromosom 13|13q]]22
| AR/ AD
| WS4/ HSCR
| 5%
| ''Ednrb''
| ''s’''(AR)
| ''Megacolon'' krótkiego odcinka, cętkowana sierść
|-
| ''EDN3''
| [http://omim.org/entry/131242 OMIM*131242]
| [[chromosom 20|20q]]13
| AR/ AD
| WS4/ HSCR
| <5%
| ''Edn3''
| ''ls'' (AR)
| ''Megacolon'' krótkiego odcinka, cętkowana sierść
|-
| ''ECE1''
| [http://omim.org/entry/600423 OMIM*600423]
| [[chromosom 1|1p]]36
| AD
| HSCR
| 1 przypadek
| ''Ece1''
| —
| ''Megacolon'' krótkiego odcinka, cętkowana sierść, wady czaszkowo-twarzowe
|-
| ''SIP1''
| [http://omim.org/entry/605802 OMIM*605802]
| [[chromosom 2|2q]]22
| Sporadyczne
| HSCR, opóźnienie umysłowe, dysmorfia twarzy
| 6 przypadków
| ''Sip1''
| —
| —
|}

== Dziedziczenie wielogenowe ==
Uważa się obecnie, że schorzenie jest genetycznie heterogenne, a za ujawnienie się kliniczne HSCR może odpowiadać mutacja w tylko jednym z genów: ''[[Protonkogen RET|RET]]'', ''[[EDBRB]]'', ''[[EDN3]]'', ''[[ECE1]]'' i ''[[SIP1]]''. Wydaje się jednak, że kluczową rolę w izolowanej chorobie Hirschsprunga odgrywa gen ''RET'' w [[locus]] [[chromosom 10|10q]]11.2, a liczne inne geny mogą modyfikować jego ekspresję. Bodźcem do badań sprzężenia choroby z tym ''locus'' były obserwacje przypadków całkowitej aganglionozy okrężnicy u pacjentów z delecją interstycjalną prążka 10q11.2<ref name="martucciello">{{Cytuj pismo|autor=Martucciello G, Biocchini M, Dodero P, Cirillo M, Puliti A, Gimelli G|tytuł=Total colonic aganglionosis associated with interstitial deletion of the long arm of chromosome 10|czasopismo=Pediatr Surg Int|rok=1992|oznaczenie=7|strony=308}}</ref>. Związek choroby z ''locus'' 21q22 został zaproponowany, gdy zaobserwowano wysoką częstość choroby u pacjentów z [[zespół Downa|zespołem Downa]]; sugerowano, że nadekspresja genów tego ''locus'' odpowiada za patogenezę choroby<ref name="puffenberger">{{Cytuj pismo|autor=Puffenberger EG, Kauffman ER, Bolk S, Matise TC, Washington SS, Angrist M, Weissenbach J, Garver KL, Mascari M, Ladda R, Slaugenhaupt SA, Chakravarti A|tytuł=Identity-by-descent and association mapping of a recessive gene for Hirschsprung disease on human chromosome 13q22|url=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/3/8/1217?ijkey=17e303a9b7b35c2d96b6d9c183a212c6d6cc68e3&keytype2=tf_ipsecsha|czasopismo=Hum Mol Genet|rok=1994|oznaczenie=3|strony=1217-1225|pmid=7987295}}</ref>. Mutacje w innych ''loci'' znaleziono do tej pory jedynie u trzech pacjentów z zespołem Downa (''loci'' genów ''RET'', ''EDNRB'' i ''GDNF'')<ref name="salomon">{{Cytuj pismo|autor=Salomon R, Attie T, Pelet A, Bidaud C, Eng C, Amiel J, Sarnacki S, Goulet O, Ricour C, Nihoul-Fekete C, Munnich A, Lyonnet S|tytuł=Germline mutations of the RET ligand GDNF are not sufficient to cause Hirschsprung disease|czasopismo=Nat Genet|rok=1996|oznaczenie=14|strony=345-347|pmid=8896569}}</ref><ref name="sakai">{{Cytuj pismo|autor=Sakai T, Wakizaka A, Nirasawa Y, Ito Y|tytuł=Point nucleotidic changes in both the RET proto-oncogene and the endothelin-B receptor gene in a Hirschsprung disease patient associated with Down syndrome|czasopismo=Tohoku J Exp Med|rok=1999|oznaczenie=187|strony=43-47|pmid=10458491}}</ref>. Obserwacje nad nieprzypadkowymi asocjacjami między klinicznym obrazem choroby, genem ''RET'' i ''locus'' 21q22 w populacji [[Mennonici|Menonitów]] wzmacniają raczej hipotezę o wielogenowym dziedziczeniu choroby i kumulatywnym efekcie licznych mutacji. Analiza sprzężeń u 12 rodzin z chorobą Hirschsprunga, z których w każdej przynajmniej trzech członków rodziny było dotkniętych przez chorobę, wykazała sprzężenie z ''locus'' genu ''RET'' u wszystkich rodzin poza jedną<ref name="bolk">{{Cytuj pismo|autor=Bolk S, Angrist M, Xie J, Yanagisawa M, Silvestri JM, Weese-Mayer DE, Chakravarti A|tytuł=Endothelin-3 frameshift mutation in congenital central hypoventilation syndrome|czasopismo=Nat Genet|rok=1996|oznaczenie=13|strony=395-396|pmid=8696331}}</ref>. Badania molekularne ujawniły obecność mutacji nonsens lub missens w wysoce konserwatywnej części genu u sześciu rodzin, mutacje [[Splicing|miejsca splicingowego]] u dwóch, i warianty sekwencji niekodujących u trzech rodzin. Sprzężenie z nowym ''locus'' [[chromosom 9|9q]]31 wykazano tylko u rodzin bez mutacji genu ''RET'' albo z mutacjami hipomorficznymi. Wydaje się więc, że ciężkie mutacje ''RET'' mogą prowadzić do ekspresji choroby w mechanizmie [[haploinsuficjencja|haploinsuficjencji]] genu, podczas gdy hipomorficzne mutacje ''RET'' wymagają udziału innych genów, by ujawnić się klinicznie.

W innym badaniu przebadano 49 rodzin, w których [[probant]] miał postać S-HSCR choroby. Wykazano, że jedynie trzy ''loci'' były jednocześnie potrzebne i niezbędne do określenia częstości i ryzyka choroby u potomstwa probantów: [[chromosom 3|3p]]21, [[chromosom 10|10q]]11, i [[chromosom 19|19q]]12. Dowiedziono również, że najlepszym modelem choroby jest heterozygotyczność w obrębie wszystkich trzech ''loci''. Analiza markerów genetycznych wykazała, że zdecydowana większość wad była zapoczątkowaną mutacją w ''locus'' ''RET'', przy czym 78% alleli ''RET'' było pochodzenia matczynego, co wyjaśniałoby statystyczne różnice w płci dotkniętych chorobą dzieci probantów. Potwierdzono też sprzężenie choroby z ''locus'' 9q31 u tych pacjentów, u których nie wykazano mutacji w genie ''RET'' lub też stwierdzona mutacja miała hipomorficzny charakter.

== Epidemiologia ==
Częstość choroby szacuje się na około 1:5.000 żywych urodzeń<ref name="bodian" />. Wydaje się, że różni się ona w różnych grupach etnicznych: najwyższa jest u Azjatów (2,8:10.000), mniejsza u Afroamerykanów (2,1:10.000 i najniższa u białych (1,5:10.000)<ref name="torfs">{{Cytuj pismo|autor=Torfs CP|tytuł=An epidemiological study of Hirschsprung disease in a multiracial California population|czasopismo=The Third International Meeting: Hirschsprung disease and related neurocristopathies, Evian, France|rok=1998}}</ref>. Choroba występuje częściej u płci męskiej, stosunek chorych chłopców do dziewczynek wynosi około 4:1<ref name="badner">{{Cytuj pismo|autor=Badner JA, Sieber WK, Garver KL, Chakravarti A|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2309705|tytuł=A genetic study of Hirschsprung disease|czasopismo=Am J Hum Genet|rok=1990|oznaczenie=46|strony=568-580}}</ref>. Stosunek ten jest zdecydowanie wyższy wśród przypadków S-HSCR<ref name="bodian" /><ref name="amiel" /><ref name="torfs" />.

Choroba Hirschsprunga występuje rodzinnie w około 3,6-7,8% przypadków. Określenie sposobu dziedziczenia stało się możliwe stosunkowo niedawno, w związku z postępem w leczeniu chirurgicznym wady i zwiększeniem przeżywalności pacjentów, z których większość osiąga wiek rozrodczy. Pierwsze obserwacje sugerowały [[dziedziczenie autosomalne dominujące|autosomalnie dominujący]] sposób dziedziczenia z niepełną [[Penetracja (genetyka)|penetracją]] dla aganglionozy długoodcinkowej i [[dziedziczenie autosomalne recesywne|autosomalny recesywny]] z niską penetracją dla postaci krótkoodcinkowej<ref name="bodian" />.

{| class="wikitable"
|+ '''Porównanie długoodcinkowej i krótkoodcinkowej postaci choroby Hirschsprunga'''
! Kryterium
! L-HSCR
! S-HSCR
|-
| Płeć (M:K)
| 1,75:1
| 5,5:1
|-
| Częstość
| 19%
| 81%
|-
| Dziedziczenie
| Dominujące
| Złożone albo recesywne
|-
| Penetracja (M:K)
| 52%:40%
| 17%:4%
|-
| Ryzyko u potomstwa (M:K)
| 17%:13%
33%:9%
| 5%:1%
5%:3%
|}

== Wady towarzyszące ==
W około 30% przypadków choroba Hirschsprunga występuje jako składowa zespołów wad wrodzonych, w 70% jest wadą izolowaną<ref name="amiel" />. Inne wady wrodzone spotyka się w 18% przypadków choroby Hirschsprunga<ref name="amiel" />. Najczęściej zespoły wad, w których obrazie klinicznym stwierdza się chorobę Hirschsprunga, są spowodowane [[Aberracje chromosomowe|aberracjami chromosomalnymi]]; nieprawidłowy [[kariotyp]] stwierdza się u 12% pacjentów, a najczęstszą przyczyną jest [[Zespół Downa|trisomia 21]] (zespół Downa). Zespół Downa jest rozpoznawany u 2 do 10% pacjentów z potwierdzoną chorobą Hirschsprunga<ref name="bodian" /><ref name="amiel" /><ref name="goldberg">{{Cytuj pismo|autor=Goldberg EL|url=http://ije.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/13/4/479?ijkey=30256c31a6ee159ac48c14a6ecfb5ff7bf4d8a25&keytype2=tf_ipsecsha|tytuł=An epidemiological study of Hirschsprung's disease|czasopismo=Int J Epidemiol|rok=1984|oznaczenie=13|strony=479-485}}</ref><ref name="garver">{{Cytuj pismo|autor=Garver KL, Law JC, Garver B|tytuł=Hirschsprung disease: a genetic study|czasopismo=Clin Genet|rok=1985|oznaczenie=28|strony=503-508|pmid=2934185}}</ref><ref name="spouge">{{Cytuj pismo|autor=Spouge D, Baird PA|tytuł=Hirschsprung disease in a large birth cohort|czasopismo=Teratology|rok=1985|oznaczenie=32|strony=171-177|pmid=4049274}}</ref><ref name="brooks">{{Cytuj pismo|autor=Brooks AS, Breuning MH, Meijers C|tytuł=Spectrum of phenotypes associated with Hirschsprung disease: an evaluation of 239 patients from a single institution|czasopismo=The Third International Meeting: Hirschsprung disease and related neurocristopathies, Evian, France|rok=1998}}</ref>. Dla przypadków występujących z trisomią 21 charakterystyczna jest znacznie wyższa prewalencja choroby u mężczyzn (M:K 5,5-10,5) i przewaga postaci z krótkim segmentem (S-HSCR). Pozostałe zespoły wad są albo dziedziczonymi jednogenowo chorobami albo zespołami o nieustalonej dotąd etiologii; choroba Hirschsprunga występuje w ich obrazie klinicznym z różną częstością. Większość wad towarzyszących występuje w przypadkach rodzinnych choroby Hirschsprunga niż w postaci izolowanej (39% vs 21%), co sugeruje udział zespołów o dziedziczeniu mendlowskim<ref name="brooks" />.

'''Zespoły wad w których obrazie klinicznym może występować choroba Hirschsprunga (według Scrivera<ref>{{cytuj książkę|inni=Scriver CM et al (red.)|tytuł=The metabolic and molecular bases of inherited diseases|wydanie=8th ed|rozdział=Chapter 251|miejsce=New York|wydawca=McGraw-Hill|strony=6231-55}}</ref>)'''

# '''[[Aberracje chromosomowe]]'''
#* [[Zespół Downa|Trisomia 21]]<ref name="bodian" /><ref name="torfs" /><ref name="goldberg" /><ref name="garver" /><ref name="spouge" /><ref name="brooks" />
#* [[Zespół delecji 10q11]]<ref name="martucciello" /><ref name="fewtrell">{{Cytuj pismo|autor=Fewtrell MS, Tam PK, Thomson AH, Fitchett M, Currie J, Huson SM, Mulligan LM|tytuł=Hirschsprung's disease associated with a deletion of chromosome 10 (q11.2q21.2): a further link with the neurocristopathies?|czasopismo=J Med Genet|rok=1994|oznaczenie=31|strony=325-327|pmid=7915329}}</ref>
#* [[Zespół delecji 13q22]]<ref name="sparkes">{{Cytuj pismo|autor=Sparkes RS, Sparkes MC, Kalina RE, Pagon RA, Salk DJ, Disteche CM|tytuł=Separation of retinoblastoma and esterase D loci in a patient with sporadic retinoblastoma and del(13)(q14.1q22.3)|czasopismo=Hum Genet|rok=1984|oznaczenie=68|strony=258-259}}</ref><ref name="lamont">{{Cytuj pismo|autor=Lamont MA, Fitchett M, Dennis NR|tytuł=Interstitial deletion of distal 13q associated with Hirschsprung's disease|czasopismo=J Med Genet|rok=1989|oznaczenie=26|strony=100-104}}</ref><ref name="bottani">{{Cytuj pismo|autor=Bottani A, Xie YG, Binkert F, Schinzel A|tytuł=A case of Hirschsprung disease with a chromosome 13 microdeletion, del(13)(q32.3q33.2): potential mapping of one disease locus|czasopismo=Hum Genet|rok=1991|oznaczenie=87|strony=748-750|pmid=1937482}}</ref>
#* [[Zespół delecji 2q22-q23]] (<ref name="lurie">{{Cytuj pismo|autor=Lurie IW, Supovitz KR, Rosenblum-Vos LS, Wulfsberg EA|tytuł=Phenotypic variability of del(2) (q22-q23): report of a case with a review of the literature|czasopismo=Genet Couns|rok=1994|oznaczenie=5|wolumin=11-14|pmid=8031530}}</ref><ref name="mowat">{{Cytuj pismo|autor=Mowat DR, Croaker GD, Cass DT, Kerr BA, Chaitow J, Ades LC, Chia NL, Wilson MJ|tytuł=Hirschsprung disease, microcephaly, mental retardation, and characteristic facial features: delineation of a new syndrome and identification of a locus at chromosome 2q22-q23|czasopismo=J Med Genet|rok=1998|oznaczenie=35|strony=617-623|pmid=9719364}}</ref><ref name="mcmilin">{{Cytuj pismo|autor=McMilin KD, Reiss JA, Brown MG, Black MH, Buckmaster DA, Durum CT, Gunter KA, Lawce HJ, Berry TL, Lamb OA, Olson CL, Weeks FF, Yoshitomi MJ, Jacky PB, Olson SB, Magenis RE|tytuł=Clinical outcomes of four patients with microdeletion in the long arm of chromosome 2|czasopismo=Am J Med Genet|rok=1998|oznaczenie=78|strony=36-43|pmid=9637421}}</ref><ref name="wakamatsu">{{Cytuj pismo|autor=Wakamatsu N, Yamada Y, Yamada K, On T, Nomura N, Taniguchi H, Kitoh H, Mutoh N, Yamanaka T, Mushiake K, Kato K, Sonta S, Nagaya M|tytuł=Mutations in ''SIP1'', encoding Smad interacting protein-1, cause a form of Hirschsprung disease|czasopismo=Nat Genet|rok=2001|oznaczenie=27|strony=369-370|pmid=11279515}}</ref>
#* [[Zespół delecji 17q21]]
#* [[Zespół duplikacji 17q21-q23]]
#* [[Zespół kociego oka]]
#* [[Zespół delecji 22q11.2|Zespół DiGeorge’a]]
#* Zespół mozaikowatości [[Zespół Warkany’ego 2|trisomii 8]]
#* [[Zespół Klinefeltera]]
#* [[Zespół częściowej duplikacji 2q]]
#* [[Zespół tetrasomii 9p]]
#* [[Zespół delecji 20p]]
# '''Plejotropowe zespoły neurokristopatii'''
#* [[zespół Waardenburga|Zespół Shaha-Waardenburga]] ([http://omim.org/entry/277580 OMIM#277580])
#* [[Zespół głuchoty, ślepoty i hipopigmentacji Jemenitów]] ([http://omim.org/entry/601706 OMIM#601706])
#* [[Zespół BADS]] ([http://omim.org/entry/227010 OMIM 227010])<ref>{{Cytuj pismo|autor=Gross A, Kunze J, Maier RF, Stoltenburg-Didinger G, Grimmer I, Obladen M|tytuł=Autosomal-recessive neural crest syndrome with albinism, black lock, cell migration disorder of the neurocytes of the gut, and deafness: ABCD syndrome|czasopismo=Am J Med Genet|rok=1995|oznaczenie=56|strony=322-326|pmid=7778600}}</ref>
#* [[Piebaldyzm]] ([http://omim.org/entry/172800 OMIM#172800])
#* [[Klątwa Ondyny|Zespół wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji]] z chorobą Hirschsprunga (zespół Haddada, [http://omim.org/entry/209880 OMIM#209880])<ref name="bolk" /><ref name="haddad">{{Cytuj pismo|autor=Haddad GG, Mazza NM, Defendini R, Blanc WA, Driscoll JM, Epstein MA, Epstein RA, Mellins RB|tytuł=Congenital failure of automatic control of ventilation, gastrointestinal motility and heart rate|czasopismo=Medicine|oznaczenie=57|strony=517-526|rok=1978|pmid=713831}}</ref><ref name="verloes">{{Cytuj pismo|autor=Verloes A, Elmer C, Lacombe D, Heinrichs C, Rebuffat E, Demarquez JL, Moncla A, Adam E|tytuł=Ondine-Hirschsprung syndrome (Haddad syndrome). Further delineation in two cases and review of the literature|czasopismo=Eur J Pediatr|rok=1993|oznaczenie=152|wolumin=1|strony=75-7|pmid=8444212}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Amiel J, Salomon R, Attie T, Pelet A, Trang H, Mokhtari M, Gaultier C, Munnich A, Lyonnet S|tytuł=Mutations of the RET-GDNF signaling pathway in Ondine's curse|czasopismo=Am J Hum Genet|rok=1996|oznaczenie=62|strony=715-717|pmid=9497256|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1376953/pdf/9497256.pdf}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Sakai T, Wakizaka A, Matsuda H, Nirasawa Y, Itoh Y|tytuł=Point mutation in exon 12 of the receptor tyrosine kinase proto-oncogene ''RET'' in Ondine-Hirschsprung syndrome|czasopismo=Pediatrics|rok=1998|oznaczenie=101|strony=924-926|url=http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/abstract/101/5/924?ijkey=bec3ccddff61a42b9eb0cec62d01451e22769877&keytype2=tf_ipsecsha|id=}}</ref>
#* [[Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu 2|Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej 2A]] ([http://omim.org/entry/171400 OMIM#171400])<ref>{{Cytuj pismo|autor=Verdy M, Weber AM, Roy CC, Morin CL, Cadotte M, Brochu P|tytuł=Hirschsprung's disease in a family with multiple endocrine neoplasia type 2|czasopismo=Pediatr Gastroenterol Nutr|rok=1982|oznaczenie=1|strony=603-607|pmid=6136579}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Mulligan LM, Eng C, Attie T, Lyonnet S, Marsh DJ, Hyland VJ, Robinson BG, Frilling A, Verellen-Dumoulin C, Safar A, Venter DJ, Munnich A, Ponder BAJ|tytuł=Diverse phenotypes associated with exon 10 mutations of the ''RET'' proto-oncogene|url=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/3/12/2163?ijkey=fb995687386c069c538108e870d8e0692df3d495&keytype2=tf_ipsecsha|czasopismo=Hum Mol Genet|rok=1994|oznaczenie=3|strony=2163-2167}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Borst MJ, VanCamp JM, Peacock ML, Decker RA|tytuł=Mutational analysis of multiple endocrine neoplasia type 2A associated with Hirschsprung's disease|czasopismo=Surgery|rok=1995|oznaczenie=117|strony=386-391}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Caron P, Attie T, David D, Amiel J, Brousset F, Roger P, Munnich A, Lyonnet S|tytuł=C618R mutation in exon 10 of the ''RET'' proto-oncogene in a kindred with multiple endocrine neoplasia type 2A and Hirschsprung's disease|czasopismo=J Clin Endocrinol Metab|rok=1996|oznaczenie=81|strony=2731-2733|url=http://jcem.endojournals.org/cgi/content/abstract/81/7/2731?ijkey=00a1ab1a49be0db294408b1b3b0ec2295666a0d4&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Peretz H, Luboshitsky R, Baron E, Biton A, Gershoni R, Usher S, Grynberg E, Yakobson E, Graff E, Lapidot M|tytuł=Cys 618 Arg mutation in the ''RET'' proto-oncogene associated with familial medullary thyroid carcinoma and maternally transmitted Hirschsprung's disease suggesting a role for imprinting|czasopismo=Hum Mutat|rok=1997|oznaczenie=10|strony=155-159|pmid=9259198}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Decker RA, Peacock ML, Watson P|tytuł=Hirschsprung disease in MEN 2A: increased spectrum of '''RET''' exon 10 genotypes and strong genotype-phenotype correlation|czasopismo=Hum Mol Genet|rok=1998|oznaczenie=7|strony=129-134|url=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/7/1/129?ijkey=43c471d14cecd6dc0e829ba7df25e3febe5bbac4&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Romeo G, Ceccherini I, Celli J, Priolo M, Betsos N, Bonardi G, Seri M, Yin L, Lerone M, Jasonni V, Martucciello G|tytuł=Association of multiple endocrine neoplasia type 2 and Hirschsprung disease|czasopismo=J Intern Med|rok=1998|oznaczenie=243|strony=515-520|pmid=9681852}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Borrego S, Eng C, Sanchez B, Saez ME, Navarro E, Antinolo G|tytuł=Molecular analysis of the ret and ''GDNF'' genes in a family with multiple endocrine neoplasia type 2A and Hirschsprung disease|url=http://jcem.endojournals.org/cgi/content/abstract/83/9/3361?ijkey=d33b1bc4b0c7c888cd7273218105b108b7bd6ed8&keytype2=tf_ipsecsha|czasopismo=J Clin Endocrinol Metab|rok=1998|oznaczenie=83|strony=3361-3364}}</ref>
#* [[Rodzinna dysautonomia|Zespół Rileya i Daya]] (zespół rodzinnej dysautonomii, [http://omim.org/entry/223900 OMIM#223900])
# '''Zespoły z chorobą Hirschsprunga występującą obowiązkowo'''
#* [[Zespół Mowata-Wilsona]] ([http://omim.org/entry/235730 OMIM#235730])
#* [[Zespół Goldberga-Shprintzena]] ([http://omim.org/entry/609460 OMIM#609460])<ref>{{Cytuj pismo|autor=Goldberg RB, Shprintzen RJ|tytuł=Hirschsprung megacolon and cleft palate in two sibs|czasopismo=J Craniofac Genet Dev Biol|rok=1981|oznaczenie=1|strony=185-189|pmid=7338549}}</ref>
#* Choroba Hirschsprunga z [[polidaktylia|polidaktylią]], jednostronną agenezją nerki, [[hiperteloryzm]]em i wrodzoną głuchotą ([http://omim.org/entry/235740 OMIM 235740])<ref name="santos">{{Cytuj pismo|autor=Santos H, Mateus J, Leal, MJ
|tytuł=Hirschsprung disease associated with polydactyly, unilateral renal agenesis, hypertelorism, and congenital deafness: a new autosomal recessive syndrome|czasopismo=J Med Genet|oznaczenie=25|strony=204-208|rok=1988|pmid=3351909}}</ref>
#* Choroba Hirschsprunga z hipoplazją dystalnych paliczków i paznokci, oraz łagodnymi cechami dysmorficznymi ([http://omim.org/entry/235760 OMIM 235760])<ref name="algazali">{{Cytuj pismo|autor=Al-Gazali LI, Donnai D, Mueller, RF|tytuł=Hirschsprung's disease, hypoplastic nails, and minor dysmorphic features: a distinct autosomal recessive syndrome?|czasopismo=J Med Genet|oznaczenie=25|strony=758-761|rok=1988|pmid=3236354}}</ref>
#* Choroba Hirschsprunga z polidaktylią pozaosiową i wadami przegrody międzykomorowej ([http://omim.org/entry/235750 OMIM 235750])<ref>{{Cytuj pismo|autor=Laurence KM, Prosser R, Rocker I, Pearson JF, Richards, C|tytuł=Hirschsprung's disease associated with congenital heart malformation, broad big toes, and ulnar polydactyly in sibs: a case for fetoscopy|czasopismo=J Med Genet|oznaczenie=12|strony=334-338|rok=1975|pmid=1219116}}</ref>
#* Choroba Hirschsprunga z polidaktylią przedosiową, wadami serca i anomaliami krtani ([http://omim.org/entry/604211 OMIM 604211])<ref name="huang">{{Cytuj pismo|autor=Huang T, Elias ER, Mulliken JB, Kirse DJ, Holmes LB|tytuł=A new syndrome: heart defects, laryngeal anomalies, preaxial polydactyly, and colonic aganglionosis in sibs|czasopismo=Genet Med|oznaczenie=1|strony=104-108|rok=1999|pmid=11336448}}</ref>
#* Choroba Hirschsprunga z brachydaktylią typu D ([http://omim.org/entry/306980 OMIM 306980])<ref name="reynolds">{{Cytuj pismo|autor=Reynolds JF, Barber JC, Alford BA, Chandler JG, Kelly TE|tytuł=Familial Hirschsprung's disease and type D brachydactyly: a report of four affected males in two generations|czasopismo=Pediatrics|rok=1983|oznaczenie=71|wolumin=2|strony=246-9|pmid=6823428}}</ref>
#* Choroba Hirschsprunga z [[brachydaktylia|brachydaktylią]], [[makrocefalia|makrocefalią]] i wadami kręgów
#* [[Zespół BRESHEK]] (anomalie mózgu, opóźnienie umysłowe, dysplazja ektodermalna, malformacje kośćca, choroba Hirschsprunga, anomalie uszu/oczu i dysplazja nerek) ([http://omim.org/entry/300404 OMIM 300404])<ref name="reish">{{Cytuj pismo|autor=Reish O, Gorlin RJ, Hordinsky M, Rest EB, Burke B, Berry SA|tytuł=Brain anomalies, retardation of mentality and growth, ectodermal dysplasia, skeletal malformations, Hirschsprung disease, ear deformity and deafness, eye hypoplasia, cleft palate, cryptorchidism, and kidney dysplasia/hypoplasia (BRESEK/BRESHECK): new X-linked syndrome?|czasopismo=Am J Med Genet|rok=1997|oznaczenie=68|strony=386-390|pmid=9021007}}</ref><ref name="toriello">{{Cytuj pismo|autor=Toriello HV, Komar K, Lawrence C, Higgins JV, Waterman DF|tytuł=Macrocephaly, Hirschsprung disease, brachydactyly, vertebral defects, and other minor anomalies|czasopismo=Dysmorphol Clin Genet|rok=1988|oznaczenie=1|strony=155-157}}</ref>
#* [[Dysplazja mezomeliczna typu Wernera]]<ref name="hall">{{Cytuj pismo|autor=Hall CM|tytuł=Werner's mesomelic dysplasia with ventricular septal defect and Hirschsprung's disease|czasopismo=Pediatr Radiol|rok=1981|oznaczenie=10|strony=247-249|pmid=7254925|doi=10.1007/BF01001593}}</ref>
# '''Zespoły z chorobą Hirschsprunga spotykaną okazjonalnie'''
#* [[Zespół Bardeta-Biedla]] ([http://omim.org/entry/209900 OMIM#209900])<ref>{{Cytuj pismo|autor=Radetti G, Frick R, Pasquino B, Mengarda G, Savage MO|tytuł=Hypothalamic-pituitary dysfunction and Hirschsprung's disease in the Bardet-Biedl syndrome|czasopismo=Helv Paediatr Acta|rok=1988|oznaczenie=43|strony=249-252|pmid=3065301}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Lorda-Sanchez I, Ayuso C, Ibanez A|tytuł=Situs inversus and Hirschsprung disease: two uncommon manifestations in Bardet-Biedl syndrome|czasopismo=Am J Med Genet|rok=2000|oznaczenie=90|strony=80-81|pmid=10602122}}</ref>
#* [[Zespół McKusicka-Kaufmana]] ([http://omim.org/entry/236700 OMIM#236700])<ref name="davenport">{{Cytuj pismo|autor=Davenport M, Taitz LS, Dickson JAS|tytuł=The Kaufman-McKusick syndrome: another association|czasopismo=J Pediat Surg|oznaczenie=24|strony=1192-1194|rok=1989|pmid=2681663}}</ref>
#* [[Zespół Smitha-Lemliego-Opitza]] ([http://omim.org/entry/270400 OMIM#270400])<ref name="patterson">{{Cytuj pismo|autor=Patterson K, Toomey KE, Chandra RS|tytuł=Hirschsprung disease in a 46,XY phenotypic infant girl with Smith-Lemli-Opitz syndrome|czasopismo=J Pediat|oznaczenie=103|strony=425-427|rok=1983|pmid=6886911}}</ref>
#* [[Dysplazja przynasadowa McKusicka]] ([http://omim.org/entry/250250 OMIM#250250])<ref>{{Cytuj pismo|autor=Mäkitie O, Kaitila I|tytuł=Cartilage-hair hypoplasia – clinical manifestations in 108 Finnish patients|czasopismo=Eur J Pediatr|rok=1993|oznaczenie=152|strony=211-217|pmid=8444246}}</ref>
# '''Zespoły wad, w których obrazie klinicznym choroba Hirschsprunga występuje rzadko'''
#* [[Wrodzona dystrofia mięśniowa Fukuyamy|Zespół wrodzonej dystrofii mięśniowej Fukuyamy]] ([http://omim.org/entry/253800 OMIM#253800])<ref>{{Cytuj pismo|autor=Mandel H, Brik R, Ludatscher R, Braun J, Berant M|tytuł=Congenital muscular dystrophy with neurological abnormalities: association with Hirschsprung disease|czasopismo=Am J Med Genet|rok=1993|oznaczenie=47|strony=37-40|pmid=8368249}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Kim JJ, Armstrong DD, Fishman MA|tytuł=Multicore myopathy, microcephaly, aganglionosis, and short stature|czasopismo=J Child Neurol|rok=1994|oznaczenie=9|strony=275-277|pmid=7930405}}</ref>
#* [[Zespół Claytona-Smitha]] ([http://omim.org/entry/258840 OMIM 258840])<ref name="mallory">{{Cytuj pismo|autor=Mallory SB, Haynie LS, Williams ML, Hall W|tytuł=Ichthyosis, deafness, and Hirschsprung's disease|czasopismo=Pediatr Dermatol|rok=1989|oznaczenie=6|strony=24-27|pmid=2704659}}</ref>
#* [[Zespół Kaplana]] ([http://omim.org/entry/304100 OMIM 304100])<ref name="kaplan">{{Cytuj pismo|autor=Kaplan P|tytuł=X linked recessive inheritance of agenesis of the corpus callosum|czasopismo=J Med Genet|rok=1983|oznaczenie=20|strony=122-124|pmid=6682447}}</ref>
#* [[Zespół Okamoto]] ([http://omim.org/entry/308840&a=308840_AllelicVariant0012 OMIM*308840])<ref name="okamoto">{{Cytuj pismo|autor=Okamoto N, Wada Y, Goto M|tytuł=Hydrocephalus and Hirschsprung's disease in a patient with a mutation of ''L1CAM''|czasopismo=J Med Genet|oznaczenie=34|strony=670-671|rok=1997|pmid=9279760}}</ref>
# '''Inne zespoły wad, z pojedynczymi przypadkami choroby Hirschsprunga'''
#* [[Zespół Pallistera-Hall]] ([http://omim.org/entry/146510 OMIM#146510])<ref>{{Cytuj pismo|autor=Haynes JH, Bagwell CE|tytuł=Hirschprung's disease and imperforate anus in Pallister-Hall syndrome: a new association|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=2003|oznaczenie=38|wolumin=9|strony=1411-2|pmid=14523835}}</ref>
#* [[Zespół Frynsa]] ([http://omim.org/entry/229850 OMIM%229850])
#* [[Zespół Aarskoga]] (OMIM 100050)
#* [[Zespół Jeunego]] ([http://omim.org/entry/208500 OMIM%208500])
#* [[Dysplazja czołowo-nosowa]] ([http://omim.org/entry/136760 OMIM 136760])
#* [[Choroba Albersa-Schönberga|Osteopetroza]]<ref>{{Cytuj pismo|autor=Dudin AA, Rambaud-Cousson A|tytuł=Syndrome of infantile osteopetrosis and Hirschsprung disease in seven children born to four consanguineous unions in two families|czasopismo=Am J Med Genet|rok=1993|oznaczenie=47|wolumin=7|strony=1083-1085|pmid=8291528}}</ref>
#* [[Zespół Goldenhara]] ([http://omim.org/entry/164210 OMIM%164210])
#* [[Zespół Lescha-Nyhana]] ([http://omim.org/entry/308000 OMIM*308000])
#* [[Zespół Rubinsteina-Taybiego]] ([http://omim.org/entry/180849 OMIM#180849])<ref>{{Cytuj pismo|autor=Guion-Almeida ML, Richieri-Costa A|tytuł=Callosal agenesis, iris coloboma, and megacolon in a Brazilian boy with Rubinstein-Taybi syndrome|czasopismo=Am J Med Genet|rok=1992|oznaczenie=43|wolumin=6|strony=929-31|pmid=1415341}}</ref>
#* [[Zespół Toriello-Careya]] ([http://omim.org/entry/217980 OMIM%217980])
#* [[SEMDJL]] (dysplazja trzonowo-przynasadowa z wiotkością stawów, [http://omim.org/entry/271640 OMIM%271640])
#* Zespoły przetrwałych przewodów Müllera
#* [[Asplenia]] z wadami układu krwionośnego

== Izolowane wady u pacjentów z chorobą Hirschsprunga ==
Wady spotykane u pacjentów z chorobą Hirschsprunga nie mają stałego wzoru występowania i dotyczą różnych układów: nerwowego, moczowo-płciowego, krwionośnego i innych. Ich częstość szacowana była w szerokich granicach od 5 do 30%<ref name="amiel" />. Do wad występujących u pacjentów z chorobą Hirschsprunga częściej niż w ogóle populacji należą:
* wady serca (głównie ubytki przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej) – około 5% (z wyłączeniem pacjentów z trisomią 21)
* [[Dysplazja (zaburzenie rozwojowe)|dysplazja]] lub [[agenezja]] nerki (4,4%)
* [[Rozszczep wargi i podniebienia|rozszczepienie podniebienia]]
* [[polidaktylia]]
* wady układu moczowo-płciowego, w tym [[spodziectwo]] – 2-3%
* malformacje przewodu pokarmowego ([[uchyłek Meckela]], [[przerostowe zwężenie odźwiernika]], [[pępowina dwunaczyniowa]], [[przepuklina pachwinowa]], [[atrezja jelita cienkiego]])<ref>{{Cytuj pismo|autor=Whalen TV Jr., Asch MJ|tytuł=Report of two patients with hypertrophic pyloric stenosis and Hirschsprung's disease. Coincident or common etiology?|czasopismo=Am Surg|rok=1985|oznaczenie=51|strony=480-481|pmid=4026078}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Sayed M, al-Alaiyan S|tytuł=Agenesis of corpus callosum, hypertrophic pyloric stenosis and Hirschsprung disease: coincidence or common etiology?|czasopismo=Neuropediatrics|rok=1996|oznaczenie=27|strony=204-206|pmid=8892371}}</ref><ref>{{Cytuj pismo|autor=Janik JP, Wayne ER, Janik JS, Price MR|tytuł=Ileal atresia with total colonic aganglionosis|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1997|oznaczenie=32|strony=1502-1503|pmid=9349783}}</ref>
* [[Wady wrodzone#Cechy dysmorficzne|cechy dysmorficzne]] twarzy (bardzo częste<ref name="amiel" />), wady czaszki.

Opisywano też pojedyncze przypadki skojarzonych malformacji ośrodkowego układu nerwowego takich jak [[Przepuklina oponowa|przepuklina oponowo-rdzeniowa]]<ref name="merkler">{{Cytuj pismo|autor=Merkler RG, Solish SB, Scherzer AL|tytuł=Meningomyelocele and Hirschprung disease: theoretical and clinical significance|czasopismo=Pediatrics|rok=1985|oznaczenie=76|strony=299-300|url=http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/abstract/76/2/299?ijkey=b1801fb33bab6209f9644d173b4c54029f75c24c&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref>.

Odnotowano rzadkie przypadki współwystępowania u pacjentów z chorobą Hirschsprunga guzów nowotworowych wywodzących się z grzebieni nerwowych typu [[Nerwiak płodowy|neuroblastoma]] i [[Nerwiak płodowy|ganglioneuroblastoma]]<ref>{{Cytuj pismo|autor=Gaisie G, Oh KS, Young LW|tytuł=Coexistent neuroblastoma and Hirschsprung's disease -another manifestation of the neurocristopathy?|czasopismo=Pediatr Radiol|rok=1979|oznaczenie=8|strony=161-163|pmid=471559}}</ref><ref name="michna">{{Cytuj pismo|autor=Michna BA, McWilliams NB, Krummel TM, Hartenberg MA, Salzberg AM|tytuł=Multifocal ganglioneuroblastoma coexistent with total colonic aganglionosis|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1988|oznaczenie=23|strony=57-59|pmid=3351729}}</ref><ref name="clausen">{{Cytuj pismo|autor=Clausen N, Andersson P, Tommerup N|tytuł=Familial occurrence of neuroblastoma, von Recklinghausen's neurofibromatosis, Hirschsprung's agangliosis and jaw-winking syndrome|czasopismo=Acta Paediatr Scand|rok=1989|oznaczenie=78|strony=736-741|pmid=2512759}}</ref>; inne neurokristopatie które stwierdzano u pacjentów z chorobą Hirschsprunga to [[Guz chromochłonny|pheochromocytoma]] i [[rak rdzeniasty tarczycy]] (u pacjentów z MEN2A).

== Klasyfikacja ==
Kryterium podziału choroby Hirschsprunga jest długość odcinka bezzwojowego jelita. Wyróżnia się:

# postać klasyczną (krótkoodcinkową), choroba Hirschsprunga z krótkim segmentem bezzwojowym (S-HSCR) short segment HSCR
# postać długoodcinkową, choroba Hirschsprunga z długim segmentem bezzwojowym (L-HSCR), long segment HSCR
# postać subtotalną (odcinek bezzwojowy sięga do połowy [[Poprzecznica|poprzecznicy]])
# całkowitą bezzwojowość jelita grubego (TCA, total colonic aganglionosis, zespół Zuelzera i Wilsona, Zuelzer-Wilson syndrome)<ref name="nihoul">{{Cytuj pismo|autor=Nihoul-Fékété C, Ricour C, Martelli H, Lortat Jacob S, Pellerin D|tytuł=Total colonic aganglionosis (with or without ileal involvement): a review of 27 cases|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1986|oznaczenie=21|strony=251|pmid=3958887}}</ref><ref name="cass">{{Cytuj pismo|autor=Cass DT, Myers N|tytuł=Total colon aganglionosis: 30 years experience|czasopismo=Pediatr Surg|rok=1987|oznaczenie=2|strony=68–75}}</ref><ref name="odell">{{Cytuj pismo|autor=O'Dell K, Staren E, Bassuk A|tytuł=Total colonic aganglionosis (Zuelzer-Wilson syndrome) and congenital failure of automatic control of ventilation (Ondine's curse)|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1987|oznaczenie=22|wolumin=11|strony=1019-20|pmid=3430302}}</ref>
# całkowitą bezzwojowość jelit (total intestinal aganglionosis) (bardzo rzadka)<ref name="nihoul" />
# postać ultrakrótką (bezzwojowy jest krótki odcinek w obrębie kanału odbytu powyżej linii zębatej) (ultra sort segment HSCR)<ref name="neilson">{{Cytuj pismo|autor=Neilson IR, Yazbeck S|tytuł=Ultrashort Hirschsprung's disease: myth or reality|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1990|oznaczenie=25|strony=1135-1138}}</ref>
# [[Achalazja przełyku|achalazję]] zwieracza wewnętrznego odbytu
# „zawieszoną” chorobę Hirschsprunga (ang. suspended HSCR, kategoria kontrowersyjna<ref name="amiel" />).

Stosunkowo niedawno wyodrębniono grupę chorób określanych jako jelitowe dysplazje neuronalne (IND). Przyjęto, że choroba Hirschsprunga stanowi jedną z form nieprawidłowego unerwienia jelit, mogącą występować obok innych chorób z tej grupy lub osobno; na tej podstawie przedstawiono złożony podział uwzględniający różne postacie choroby:

# Aganglionozy
#* choroba Hirschsprunga, postać izolowana
#* choroba Hirschsprunga z jelitowa dysplazją neuronalną typu B (IND B)
#* całkowita bezzwojowość okrężnicy (TCA)
#* ultrakrótka postać choroby Hirschsprunga
#* neurogenna achalazja zwieracza wewnętrznego odbytu
# Hipoganglionozy
# Dysganglionozy
#* [[Neuronalna dysplazja jelitowa|jelitowa dysplazja neuronalna]] typu A (IND A)
#* jelitowa dysplazja neuronalna typu B (IND B)

== Objawy i przebieg ==
W 80-90% przypadków choroba manifestuje się klinicznie w okresie noworodkowym<ref name="amiel" /><ref name="torfs" />. Dominującym objawem są [[zaparcie|zaparcia]]; typowo w pierwszych dniach po porodzie stwierdza się opóźnione (ponad 48 h od porodu) oddanie [[smółka (medycyna)|smółki]], narastające wzdęcie brzucha i [[wymioty]] treścią jelitową i żółciową<ref name="swenson1973">{{Cytuj pismo|autor=Swenson O, Sherman JO, Fisher JH|tytuł=Diagnosis of congenital megacolon: An analysis of 501 patients|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1973|oznaczenie=8|strony=587–594|pmid=4752993}}</ref>. Z czasem rozwija się zapalenie jelit. Przebieg jest różnorodny i nie zawsze charakterystyczny. Z jednej strony całkowita niedrożność może wystąpić już w pierwszej dobie życia, a z drugiej strony epizody niedrożności, przewlekłe wzdęcia, wymioty i [[niechęć do ssania]] mogą prowadzić do rozpoznania dopiero później, w okresie niemowlęcym. W okresie noworodkowym występują naprzemienne epizody zaparć i biegunek; biegunki są wyrazem zapalenia jelita, będącego główną przyczyną zgonu pacjentów z chorobą Hirschsprunga. Rzadko choroba prezentuje się w nietypowy sposób, jako idiopatyczna perforacja kątnicy lub wyrostka robaczkowego<ref name="amiel" />.

Badanie przedmiotowe dziecka z chorobą Hirschsprunga ujawnia wzdęcie brzucha z opukowymi objawami [[bębnica|bębnicy]]. W [[badanie per rectum|badaniu ''per rectum'']] lekarz stwierdza pustą, sprawiającą wrażenie wąskiej bańkę odbytnicy i wzmożone napięcie zwieracza odbytu. Często zdarza się, że badanie ''per rectum'' pobudza do gwałtownego wypróżnienia z oddaniem dużej ilości gazów i stolca.

== Rozpoznanie ==
[[Plik:Hirschsprung.jpg|thumb|Radiogramy jelita grubego po podaniu kontrastu wykazujące miejsce przejścia (plain abdominal radiograph transition zone, PARTZ) odcinka prawidłowo unerwionego w pozbawiony zwojów nerwowych. A. PARTZ na granicy esicy i odbytnicy B. PARTZ w środkowym odcinku esicy C. PARTZ w okrężnicy zstępującej D. Wlew kontrastowy wykazujący miejsce przejścia (contrast enema transition zone, CETZ) na granicy esicy i odbytnicy E. Wlew kontrastowy wykazujący CETZ w środkowym odcinku esicy F. Wlew kontrastowy wykazujący CETZ w okrężnicy zstępującej. Strzałki wskazują odpowiednie miejsca CETZ i PARTZ<ref name="pratap">{{Cytuj pismo|autor=Pratap A, Gupta DK, Tiwari A, Sinha AK, Bhatta N, Singh SN, Agrawal CS, Kumar A, Adhikary S|tytuł=Application of a plain abdominal radiograph transition zone (PARTZ) in Hirschsprung's disease|czasopismo=BMC Pediatr|rok=2007|oznaczenie=7|wolumin=5|pmid=17257439|url=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/5}}</ref>]]

Rozpoznanie choroby opiera się na:
* obrazie klinicznym
* badaniu przedmiotowym
* badaniach radiologicznych
* manometrii odbytu
* badaniu histopatologicznym.

=== Badanie radiologiczne ===
==== Przeglądowe zdjęcie rtg w pozycji wiszącej ====
Na zdjęciu stwierdza się charakterystyczny obraz rozdętych pętli jelitowych z poziomami płynu, typowy dla niskiej niedrożności przewodu pokarmowego. Niestale obserwuje się niewielka ilość gazu w bezzwojowym odcinku jelita. W przypadku perforacji obecne jest powietrze pod kopułą [[przepona (mięsień)|przepony]].

==== [[Wlew doodbytniczy|Kontrastujący wlew doodbytniczy]] ====
Wlew stosuje się na nieczyszczone jelito; wcześniejsza lewatywa albo badanie per rectum utrudnia interpretację wyniku. Typowo środek kontrastowy uwidacznia wąski segment bezzwojowy i proksymalnie do niego poszerzony odcinek prawidłowy. Przeciwwskazaniem do tego badania jest obecność objawów stanu zapalnego jelita cienkiego i grubego.

=== [[Manometria odbytu i odbytnicy|Manometria odbytu]] ===
Badanie wykonuje się po ukończeniu 12 dni życia, ponieważ do tego czasu odruch relaksacyjny zwieracza zewnętrznego może być niewykształcony<ref name="lopez">{{Cytuj pismo|autor=Lopez-Alonso M, Ribas J, Hernandez A, Anguita FA, Gomez de Terreros I, Martinez-Caro A|tytuł=Efficiency of the anorectal manometry for the diagnosis of Hirschsprung's disease in the newborn period|czasopismo=Eur J Pediatr Surg|rok=1995|oznaczenie=5|strony=160-163|pmid=7547803}}</ref>. Brak zwiotczenia zwieracza lub paradoksalny wzrost napięcia w odpowiedzi na wzrost ciśnienia w bańce odbytnicy wskazuje na rozpoznanie choroby Hirschsprunga.

=== Badanie histopatologiczne ===
[[Plik:Hirschsprung acetylcholine.jpg|thumb|Obraz histopatologiczny choroby Hirschsprunga – ACHE-dodatnie włókna w ''lamina propria mucosae'']]
Podstawą rozpoznania choroby jest wykazanie braku komórek śródściennych w ścianie jelita i obecność pogrubiałych włókien nerwowych. Najczęściej do pobrania bioptatu stosuje się [[biopsja|biopsję aspiracyjną]]<ref name="kurer">{{Cytuj pismo|autor=Kurer MH, Lawson JO, Pambakian H|tytuł=Suction biopsy in Hirschsprung's disease|czasopismo=Arch Dis Child|rok=1986|oznaczenie=61|strony=83-84|url=http://adc.bmj.com/cgi/content/abstract/61/1/83?ijkey=5c0ab3142985dd00b0db4a5e01142a3cb5eff43f&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref>. Zabieg nie wymaga znieczulenia ogólnego i jest stosunkowo bezpieczny; rzadkimi powikłaniami są [[krwotok]] i perforacja<ref name="bees">{{Cytuj pismo|autor=Bees BI, Azmy A, Nigam M, Lake BD|tytuł=Complications of rectal suction biopsy|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1983|oznaczenie=18|strony=273–275|pmid=6603506}}</ref>. Klasycznie materiał histologiczny barwiono [[hematoksylina|hematoksyliną]] i [[eozyna|eozyną]], ale badanie histochemiczne wykazujące zwiększenie aktywności acetylocholinoesterazy okazało się być patognomoniczne dla choroby Hirschsprunga, stąd jest obecnie złotym standardem w diagnostyce choroby.

Biopsją pobierane są fragmenty błony śluzowej odbytnicy wraz z podśluzówką w odległości 2, 3 i 4 lub 5 cm od linii zębatej. W przypadkach gdy wątpliwości budzi długość odcinka bezzwojowego, materiał do badania pobiera się [[laparoskopia|laparoskopowo]] przy pomocy biopsji nadśluzówkowej<ref name="amiel" />. Fragmenty śluzówki do oceny histopatologicznej pobiera się również śródoperacyjnie.

== Różnicowanie ==
Diagnostyka różnicowa choroby Hirschsprunga powinna obejmować inne przyczyny zaparć u noworodków które nie oddały [[smółka (medycyna)|smółki]]<ref name="amiel" />:
* [[niedrożność smółkowa]] w przebiegu [[mukowiscydoza|mukowiscydozy]]
* [[zespół korka smółkowego]]
* malformacje jelita, takie jak [[atrezja]] w dalszej części jelita cienkiego lub atrezja okrężnicy, [[Malrotacja jelit|malrotacje jelita]] i duplikatury
* nieprawidłowości unerwienia jelita, łączone razem w grupę zespołów przewlekłych niby-zaparć jelitowych (chronic intestinal pseudo-obstruction syndrome)
* czynnościowe zaparcia, spowodowane zakażeniem matczynym, zatruciem lub [[wrodzona niedoczynność tarczycy|wrodzoną niedoczynnością tarczycy]].

== Leczenie ==
Początkowe doraźne postępowanie lecznicze u pacjenta z rozpoznana chorobą Hirschsprunga ma na celu odbarczenie przewodu pokarmowego i uniknięcie powikłań. Przy pełnoobjawowej niedrożności postępowanie polega na założeniu sondy do żołądka i odessaniu zalegającej treści oraz wykonaniu oczyszczających wlewów do jelita grubego. Przy powtarzających się epizodach zaparć bez pełnoobjawowej niedrożności zaleca się powtarzanie lewatyw. Brak poprawy jest wskazaniem do leczenia operacyjnego.

Leczenie choroby Hirschsprunga polega na usunięciu bezzwojowego odcinka i wykonaniu zespolenia prawidłowo unerwionego odcinka proksymalnego do niego z pozostałym obwodowym odcinkiem odbytnicy lub odbytu. Klasycznymi metodami operacyjnymi są techniki Swensona, Duhamela, Soavego i Rehbeina, stosowane także w licznych modyfikacjach.

Do niedawna obowiązywał złoty standard leczenia, polegający na trzyetapowym działaniu: założeniu [[stomia|przetoki jelitowej]], resekcji odcinka bezzwojowego i zamknięciu przetoki. Aktualnie preferuje się postępowanie jednoetapowe<ref name="swenson2002" />. Czasową odbarczającą przetokę jelitową stosuje się obecnie przede wszystkim w powikłanych przypadkach choroby. Przetoka zakładana jest na [[Esica|esicy]], kilka centymetrów powyżej miejsca przeszkody, albo na prawej części [[Okrężnica (anatomia)|poprzecznicy]] w przypadkach zajęcia odbytnicy i okrężnicy esowatej; w przypadkach z zajęciem całej okrężnicy przetoka zakładana jest na [[jelito kręte|jelicie krętym]].

=== Operacja sposobem Swensona ===
Technika polega na resekcji odcinka bezzwojowego przez wypreparowanie [[odbytnica|odbytnicy]] wzdłuż jej ściany od wysokości płaszczyzny miednicy mniejszej do wysokości zwieraczy. W drugim etapie operacji mobilizuje się prawidłowo unerwiony odcinek jelita grubego; w badaniu śródoperacyjnym ocenia się obecność prawidłowych zwojów nerwowych w jego ścianie. W kolejnym etapie chirurg wynicowuje odbytnicę przez kanał odbytniczy na zewnątrz i przecina jej przednią ścianę powyżej linii zębatej. Przez wykonaną linię cięcia na krocze chirurg sprowadza prawidłowo unerwiony odcinek jelita i wykonuje zespolenie „koniec do końca” pojedynczymi szwami. Odprowadzenie wykonanego zespolenia do środka kończy operację.

=== Operacja sposobem Duhamela (przezodbytnicze zespolenie zaodbytnicze, recto-anal and transanal pull-through) ===
Ideą metody jest pozostawienie odcinka zaotrzewnowego odbytnicy, co pozwala na zachowanie jej funkcji. Prawidłowy czynnościowo odcinek jelita grubego sprowadzany jest na okolice [[krocze|krocza]] z tyłu za odbytnicą przez zwieracz zewnętrzny odbytu. Następnie resekowany jest odcinek bezzwojowy jelita. Kolejnym etapem operacji jest poprzeczne przecięcie odbytnicy na wysokości załamka otrzewnej i wypreparowanie wzdłuż jej tylnej ściany kanału, schodzącego do wysokości kanału odbytniczego. Następnie chirurg wykonuje od strony krocza cięcie poprzeczne tylnej ściany odbytnicy (około 1 cm powyżej linii zębatej) i sprowadza przez utworzony otwór zdrowe jelito. W kolejnym etapie koniec jelita jest zespalany do boku odbytnicy, a ściany przylegających do siebie obu odcinków jelit są zespalane i rozcinane. Powstały końcowy odcinek jelita („neorectum”) składa się z przodu z bezzwojowego odcinka odbytnicy, a z tyłu z prawidłowo unerwionego jelita. W klasycznej metodzie Duhamela do zespolenia używano długich klemów miażdżących, obecnie stosuje się [[stapler]]y.

=== Operacja Duhamela w modyfikacji Martina ===
Zasadniczą modyfikacją w tej technice jest zespalanie na długim odcinku jelita bezzwojowego z jelitem o prawidłowym unerwieniu<ref name="martin">{{Cytuj pismo|autor=Martin LW, Altemeier WA|tytuł=Clinical experience with a new operation (modified Duhamel procedure) for Hirschsprung’s disease|czasopismo=Ann Surg|rok=1962|oznaczenie=156|strony=678–681|pmid=17859710|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17859710}}</ref>.

=== Operacja sposobem Soavego ===
Technika Soavego polega na przeprowadzeniu przez światło bezzwojowego odcinka odbytnicy zdrowego jelita i ominięcie w ten sposób przeszkody, jaką jest nieczynny funkcjonalnie odcinek jelita. Ponadto usuwa się błonę śluzową bezzwojowego odcinka okrężnicy esowatej i esicy, tworząc mięśniowy „mankiet”. Chirurg przeprowadza następnie zdrowe jelito przez utworzony mankiet i wykonuje zespolenie na wysokości 0,5–1 cm powyżej linii grzebieniastej. Wykonywana często w modyfikacji Marksa<ref name="marks">{{Cytuj pismo|autor=Marks RM|tytuł=Endorectal split sleeve pull-through procedure for Hirschsprung’s disease|czasopismo=Surg Gynecol Obstet|rok=1973|oznaczenie=136|strony=627–628|pmid=4690093}}</ref>.

=== Operacja sposobem Soavego w modyfikacji Boleya ===
W modyfikacji Boleya operacja jest przeprowadzana jednoetapowo, ponieważ zespolenie wykonywane jest bezpośrednio między sprowadzonym odcinkiem jelita a mankietem mięśniowym na wysokości kanału odbytu<ref name="boley">{{Cytuj pismo|autor=Boley SJ|tytuł=New modification of the surgical treatment of Hirschsprung’s disease|czasopismo=Surgery|rok=1964|oznaczenie=56|strony=1015–1017|pmid=14224581}}</ref>.

=== Operacja sposobem Rehbeina (przednia głęboka resekcja jelita grubego) ===
Technika operacyjna Rehbeina polega na usunięciu bezzwojowego odcinka jelita z dostępu brzusznego z pozostawieniem jego krótkiego (4–5 cm) fragmentu w przestrzeni zaotrzewnowej. Zespolenie wykonuje się od strony jamy brzusznej, ręcznie lub przy użyciu staplera.

=== Usunięcie odcinka bezzwojowego z dostępu przezodbytniczego (TAPT, entirely transanal endorectal pull through) ===
Technika ta wykorzystuje ideę metody Soavego i znajduje zastosowanie w leczeniu choroby Hirschsprunga obejmującej odbytnicę i esicę. Całość zabiegu wykonywana jest z dostępu przez kanał odbytu. Od strony odbytu około 0,5 cm powyżej linii zębatej chirurg przecina i wypreparowuje błonę śluzową odbytnicy, by następnie na wysokości około 8 cm przeciąć ścianę jelita otwierając je do [[jama otrzewnej|jamy otrzewnej]]. Przecięcie naczyń odbytniczych umożliwia dalszą mobilizację esicy, do wysokości prawidłowo unerwionego odcinka. Zdrowy odcinek sprowadza się na krocze po podłużnym rozcięciu tylnej ściany mankietu mięśniowego, a następnie zespala ręcznie pojedynczymi szwami z błoną śluzową kanału odbytniczego. Zabieg może być wspomagany laparoskopowo.

=== Techniki wspomagane laparoskopowo ===
Przedstawiono modyfikacje technik operacyjnych z wykorzystaniem metod laparoskopowych: zabiegu sposobem Soavego (Georgeson i wsp., 1999), sposobem Duhamela<ref>{{Cytuj pismo|autor=van der Zee DC, Bax NM|tytuł=Current treatment of Hirschsprung disease: the end of the stoma period|czasopismo=Ned Tijdschr Geneeskd|rok=1995|oznaczenie=139|wolumin=21|strony=1065-1067|pmid=7783797}}</ref> i sposobem Swensona<ref>{{Cytuj pismo|czasopismo=Eur J Pediatr Surg|rok=1996|oznaczenie=6|wolumin=1|strony=15-7|tytuł=Laparoscopic Swenson's procedure in children|autor=Hoffmann K, Schier F, Waldschmidt J|pmid=8721171}}</ref><ref name="albanese">{{Cytuj pismo|autor=Albanese CT, Jennings RW, Smith B, Bratton B, Harrison MR|tytuł=Perineal one-stage pull-through for Hirschsprung's disease|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1999|oznaczenie=34|strony=377-380}}</ref>.

==== Przecięcie zwieracza wewnętrznego odbytu (sphincterectomy) ====
Gdy bezzwojowy jest ultrakrótki segment jelita obejmujący praktycznie tylko [[zwieracz wewnętrzny odbytu|zwieracz wewnętrzny]], [[leczenie chirurgiczne]] wady polega na przecięciu podśluzówkowym zwieracza od strony kanału odbytu lub z dostępu krzyżowego.

==== Powikłania leczenia operacyjnego ====
Do najczęstszych powikłań zabiegów operacyjnych należą nieszczelność i zwężenie w miejscu zespolenia, oraz zakażenia<ref name="hackam">{{Cytuj pismo|autor=Hackam DJ, Filler RM, Pearl RH|tytuł=Enterocolitis after the surgical treatment of Hirschsprung's disease: risk factors and financial impact|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1998|oznaczenie=33|strony=830-833|pmid=9660207}}</ref>. Powikłaniami technicznymi są retrakcja jelita (w metodzie Soavego) i nieszczelność zespolenia (metody Duhamela, Swensona, Rehbeina). Wczesnymi powikłaniami pooperacyjnymi mogą być [[atonia]] pęcherza moczowego i czasowe [[Inkontynencja|nietrzymanie moczu]]. Powikłaniem nieszczelności w miejscu zespolenia i zakażenia jest z reguły zwężenie. Czynniki wpływające na wystąpienie niewydolności zespolenia jelitowego to:
* napięcie w miejscu zespolenia
* [[niedokrwienie]]
* błędy techniczne przy szyciu ręcznym lub przy użyciu staplera.

== Wyniki leczenia ==
Wyniki leczenia przy użyciu różnych technik operacyjnych trudno porównać ze względu na problematyczność ustalenia kryteriów oceny<ref name="swenson2002">{{Cytuj pismo|autor=Orvar Swenson|tytuł=Hirschsprung’s Disease: A Review|czasopismo=Pediatrics|oznaczenie=109|rok=2002|strony=914-918|pmid=11986456|url=http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/full/109/5/914}}</ref>. U około 90% pacjentów poddanych leczeniu operacyjnemu stolec będzie oddawany prawidłowo, mimo przejściowych zaburzeń defekacji w okresie dzieciństwa. Zaburzenia w oddawaniu stolca mogą mieć niekorzystny wpływ na rozwój psychofizyczny dziecka<ref name="vankuyk">{{Cytuj pismo|autor=van Kuyk EM, Brugman-Boezeman AT, Wissink-Essink M, Severijnen RS, Festen C, Bleijenberg G|tytuł=Defecation problems in children with Hirschsprung's disease: a biopsychosocial approach|czasopismo=Pediatr Surg Int|rok=2000|oznaczenie=16|wolumin=5-6|strony=312-6|pmid=10955552}}</ref>. Dominującymi problemami po zabiegach są zaparcia i nietrzymanie stolca, występujące u około 1/3 pacjentów we wczesnym okresie pooperacyjnym. Pooperacyjne występowanie ''enterocolitis'' i [[biegunka|biegunek]] wydaje się być najczęstsze u pacjentów operowanych metodą Soavego, a następnie u pacjentów leczonych metodą Duhamela<ref name="hollschneider">{{Cytuj pismo|autor=Holschneider AM, Borner W, Burman O, et al|tytuł=Clinical and electromonmetrical investigations of postoperative continence in Hirschsprung’s disease. An international workshop|czasopismo=Z Kinderchir|rok=1980|oznaczenie=29|strony=39–48}}</ref>. U tych ostatnich stwierdza się też predyspozycję do zaparć, niecałkowitego opróżniania odbytnicy (poor emptying) i tworzenia [[Kamienie kałowe|kamieni kałowych]]. Późnym powikłaniem u pacjentów leczonych metodą Soavego jest prolaps śluzówki odbytnicy<ref name="joseph">{{Cytuj pismo|autor=Joseph VT, Chiang KS|tytuł=Problems and pitfalls in the management of Hirschsprung’s disease|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1988|oznaczenie=23|strony=398–402|pmid=3379544}}</ref>. W metodzie Rehbeina najczęstszym powikłaniem są przewlekłe zaparcia (22,8%). Nie oszacowano do tej pory skali problemu jakim jest dysfunkcja seksualna<ref name="swenson2002" />. Wśród zalet metody Soavego wymienia się niskie ryzyko uszkodzenia unerwienia miednicy mniejszej, co mogłoby teoretycznie skutkować nieotrzymaniem moczu, kału i dysfunkcją seksualną<ref name="polley">{{Cytuj pismo|autor=Polley TZ, Coran AG, Wesley JR|tytuł=A ten-year experience with ninety-two cases of Hirschsprung’s disease including sixty-seven consecutive endorectal pull-through procedures|czasopismo=Ann Surg|rok=1985|oznaczenie=202|strony=349–355|pmid=4037907|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4037907}}</ref>. Cześć autorów uważa te obawy za bezpodstawne<ref name="sherman">{{Cytuj pismo|autor=Sherman JO, Snyder ME, Weitzman JJ, Jona JZ, Gillis DA, O’Donnell B, Carcassonne M, Swenson O|tytuł=A 4-year multinational retrospective study of 880 Swenson procedures|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1989|oznaczenie=24|strony=833–838|pmid=2769553}}</ref>.
Konieczność całkowitej reoperacji nie jest rzadka<ref name="wilcox">{{Cytuj pismo|autor=Wilcox DT, Kiely EM|tytuł=Repeat pull-through for Hirschsprung’s disease|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1998|oznaczenie=33|strony=1507–1509|pmid=9802802}}</ref><ref name="langer">{{Cytuj pismo|autor=Langer JC|tytuł=Repeat pull-through for complicated Hirschsprung’s disease: indications, techniques and results|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1999|oznaczenie=34|strony=1136–1141|pmid=10442609}}</ref><ref name="weber">{{Cytuj pismo|autor=Weber TR, Fortuna RS, Silen ML, Dillon PA|tytuł=Reoperation for Hirschsprung’s disease|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1999|oznaczenie=34|strony=153–157|pmid=10022162}}</ref>.
Śmiertelność pooperacyjna od [[lata 80. XX wieku|lat 80.]] utrzymuje się na poziomie poniżej 6% i jest związana zarówno z powikłaniami wczesnymi jak i z towarzyszącymi wadami<ref name="yanchar">{{Cytuj pismo|autor=Yanchar NL, Soucy P|tytuł=Long-term outcome after Hirschsprung's disease: patients' perspectives|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1999|oznaczenie=34|strony=1152-1160|pmid=10442612}}</ref>. Według niektórych prac śmiertelność pooperacyjna w zabiegach sposobem Swensona wynosiła 2,5%, a nawet 1,25%<ref name="sherman" />. W grupie pacjentów leczonych na przestrzeni dwudziestu lat sposobem Soavego śmiertelność wynosiła 4,5%<ref name="soave1985">{{Cytuj pismo|autor=Soave F|tytuł=Endorectal pull-through 20 years experience|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1985|oznaczenie=20|strony=568–579|pmid=4087081}}</ref>, a w grupie 260 pacjentów leczonych sposobem Duhamela 6,2%<ref name="rescorla">{{Cytuj pismo|autor=Rescorla FJ, Morrison AM, Engles D, West KW, Grosfeld JL|tytuł=Hirschsprung’s disease. Evaluation of mortality and long-term function in 260 cases|czasopismo=Arch Surg|rok=1992|oznaczenie=127|strony=934–941|url=http://archsurg.ama-assn.org/cgi/content/abstract/127/8/934?ijkey=1e7d6c7d0f0477c43656a4a919a77c6189b739-ceQQQ&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref>. Wciąż jednak za ryzykowne uważa się leczenie całkowitej aganglionozy jelita (TCA)<ref name="jasonni">{{Cytuj pismo|autor=Jasonni V, Martucciello G|tytuł=Total colonic aganglionosis|czasopismo=Semin Pediatr Surg|rok=1998|oznaczenie=7|strony=174-180|pmid=9718656}}</ref><ref name="tsuji">{{Cytuj pismo|autor=Tsuji H, Spitz L, Kiely EM, Drake DP, Pierro A|tytuł=Management and long-term follow-up of infants with total colonic aganglionosis|czasopismo=J Pediatr Surg|rok=1999|oznaczenie=34|strony=158-162|pmid=10022163}}</ref>. Śmiertelność w TCA oszacowana na małych grupach leczonych chirurgicznie pacjentów wynosiła 13–23,5%<ref name="ikeda">{{Cytuj pismo|autor=Ikeda K, Goto S|tytuł=Diagnosis and treatment of Hirschsprung’s disease in Japan: An analysis of 1628 patients|czasopismo=Ann Surg|rok=1984|oznaczenie=199|strony=400–405|pmid=6712314|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6712314}}</ref>.

== Poradnictwo genetyczne ==
Po rozpoznaniu choroby Hirschsprunga u dziecka zaleca się konsultację z doświadczonym genetykiem klinicznym, co w części przypadków pozwala na rozpoznanie określonego zespołu wad i ukierunkowuje diagnostykę w poszukiwaniu innych, spodziewanych w tym zespole wad, pozwala też na określenie sposobu dziedziczenia i udzielenie określonej porady genetycznej. Konsultacja genetyczna u rodziców dzieci z izolowaną chorobą Hirschsprunga powinna zwrócić uwagę pacjentów i ich rodzin na czynniki wpływające na ryzyko ponownego wystąpienia choroby w rodzinie. Testy genetyczne pozwalające na określenie defektu molekularnego są dostępne, ale jak dotąd mają ograniczone zastosowanie; korelacja genotyp-fenotyp jest bowiem zbyt słaba, a korzyści z badania mutacji wydają się być niskie, z wyjątkiem mutacji w eksonach 10 i 11 genu ''RET'', odpowiedzialnych za predyspozycję do nowotworów w zespole gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2A. Mimo to, określenie mutacji w genie ''RET'' nie jest rutynowym działaniem<ref name="amiel">{{Cytuj pismo|autor=Amiel J, Lyonnet, S|tytuł=Hirschsprung disease, associated syndromes and genetics: a review|czasopismo=J Med Genet|oznaczenie=38|strony=729-739|rok=2001|pmid=11694544}}</ref>. Ogólne ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa [[probant]]a ocenia się na 4% ([[ryzyko względne]] = 200)<ref name="amiel" />. W izolowanej chorobie Hirschsprunga dokładne ryzyko zachorowania u dzieci zależy od płci probanta i dziecka oraz od długości bezzwojowego odcinka; wynosi od 1 do 33%<ref name="bodian" /><ref name="badner" />. [[Paradoks Cartera]] sprawia, że najwyższe ryzyko choroby dotyczy syna probanta płci żeńskiej z postacią choroby L-HSCR<ref name="amiel" />.

== Przypisy ==
{{Przypisy}}

== Linki zewnętrzne ==
* {{cytuj stronę|url=http://www.emedicine.com/med/topic1016.htm|tytuł=Hirschsprung Disease|autor=Steven L. Lee, Devin P. Puapong|data=2006|data dostępu=2007-10-12|język=en|opublikowany=eMedicine Ob/Gyn, Psychiatry, and Surgery}}
* {{OMIM|id=142623|nazwa=HIRSCHSPRUNG DISEASE}}
* {{cytuj stronę|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1439/|tytuł=Hirschsprung Disease Overview|autor=Melissa Parisi|opublikowany=GeneReviews|data dostępu=2007-10-30|język=en}}
* {{cytuj stronę|url=http://cai.md.chula.ac.th/lesson/atlas/I/page1i.html|tytuł=Hirschsprung disease|data dostępu=2007-10-29|język=en}}
* {{WhoNamedIt|synd|1163|Hirschsprung's disease}}

{{Zastrzeżenia|Medycyna}}

{{Kontrola autorytatywna}}

[[Kategoria:Chirurgia dziecięca]]
[[Kategoria:Choroby układu pokarmowego|Hirschprunga choroba]]
[[Kategoria:Rzadkie choroby]]
[[Kategoria:Zaburzenia rozwoju]]

title: Choroba Hirschsprunga